肿瘤生长和进展中的生物力学：从力敏感分子到力医学

癌症是全球人口死亡持续发生的主要原因之一，而 90% 癌症相关死亡是由于肿瘤转移所致。转 移是指肿瘤细胞从原发性肿瘤病灶扩散到其他器官【1】。因此，科学系统地确定原发和转移 肿瘤形成和进展的关键调节因子对于癌症的预防、早期诊断和治疗至关重要。过去几十年中， 科学家们在肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用方面开展了大量遗传学与生物化学相关研究。大量 研究表明，肿瘤细胞、组织和微环境的生物物理特性变化以及机械力因素极大地促进了这种动 态相互作用，并最终影响肿瘤的生长及转移过程【2】。

近日，香港理工大学 Youhua TAN 课题组Ying XIN, Keming LI和美国佛罗里达 大学Xin TANG课题组Miao HUANG, Chenyu LIANG等研究人员在Oncogene正式刊 发题为Biophysics in tumor growth and progression: from single mechano-sensitive molecules to mechanomedicine的文献综述【3】。该综述系统讨论了最新的肿瘤生物力学中不同科学流 派在多尺度力学生物学以及尖端技术的发现，这些发现从分子、细胞到组织水平，并以力转导 和致癌通路传导之间的功能融汇为特征。此综述强调了这些异常力学变化在癌症力医学创新 治疗靶点的独特潜力，并协调了该领域的不同观点，为未来的癌症研究提出了新的方向，提出 了克服传统癌症诊断和治疗限制的力学解决方案。

实体瘤及其相关的肿瘤微环境由肿瘤细胞和基质组成。在肿瘤进展过程中，几乎所有成分都会 改变其物理结构和功能。作者讨论了肿瘤进展中原发肿瘤组织以及肿瘤细胞发生的生物力学性 质变化，及其对肿瘤发展的影响。许多肿瘤类型中的原发肿瘤通常比其同源的健康组织更坚硬， 肿瘤组织硬度的升高主要是由于细胞外基质的过度沉积和交联增强导致的。在实体瘤中，由于 周围健康组织对肿瘤细胞生长产生的抵抗，肿瘤内残余应力会逐渐累积。间质液 (IFP) 是组织基 质中的体液。由于血管结构不规则、通透性升高、血流紊乱、间质基质变硬以及淋巴管引流功 能受损，IFP 从健康组织的–3-3 mmHg 升高到肿瘤组织的 10–100 mmHg。与健康细胞相比， 肿瘤细胞表现出独特的力学特性，包括杨氏模量、粘弹性、膜张力、细胞收缩力和粘附性。癌 细胞的硬度通常低于正常细胞。活细胞通过肌动球蛋白机制产生收缩力，以主动探测和适应其微环境。大多数研究表明，与正常细胞相比，癌细胞产生更高的收缩力并表现出增强的运动能力。

原发肿瘤的生物力学性质改变

细胞不仅经受各种类型的机械力，而且还主动地对其周围环境施加力。受到力学刺激后，细 胞内和细胞外分子构象改变并影响下游生化信号传导【4】。细胞感知力学信号并将其转导为生 化信号的过程称为力学转导。力学传感器是指可以通过力诱导的构象变化将力学信号转换为生 化信号的生物分子，例如整合素、Cadherin、Piezos 和 GPCR。力敏感生物分子是指能够对物 理刺激做出反应但尚未被任何直接证据证实为力学传感器的分子，例如 YAP/TAZ 和 EMT 相关 蛋白。作者总结了力学传感器和力学敏感蛋白的致癌和抑癌功能，力转导信号与经典的致癌信 号相互作用并协同影响肿瘤进展。反之，肿瘤微环境和肿瘤细胞力转导机制的改变可以增强 力传感机制。

机械传感器和机械敏感蛋白的致癌和抑癌作用

机械力对活细胞产生重要影响，因此需要能够测量和施加力的技术来加深研究人员对肿瘤力学 的理解并设计有效的机械力疗法。作者重点介绍具有代表性的力测量/应用技术，具有定量、 高通量、可在细胞和组织长期研究的特点。

跨分子、细胞和组织维度并对生命系统中的力学特性进行定量测量、成像和操纵的生物力学工具

最后，作者讨论了力医学及力学治疗在癌症中的应用。尽管研究人员已开发出包括手术切除、 放疗、化疗和免疫疗法等多种治疗方法来治疗癌症， 然而，这些方法仍存在特异性差的局限性。由于缺乏专门针对癌细胞的特异性标记物，上述疗法通常同时针对癌细胞和健康细胞。免疫疗法虽提高了靶向特异性的性能，但由于过度刺激或误导的免疫反应，仍然可能对健康细 胞产生影响。癌症生物标志物，如 CD123、CLL-1 和 PD-1，已证实在有限条件下可特异性靶 向肿瘤细胞。然而，大多数生物标志物只能识别一种特定的癌症类型或亚型。因此，识别不 同阶段不同癌症类型的通用标志物对于靶向癌症治疗至关重要。作者在前文中总结了 肿瘤微 环境、肿瘤组织和肿瘤细胞与健康对应物相比的独特力学特征。许多这些生物物理特性 (例如力学、硬度) 在各种癌症类型中似乎是通用的，为癌症力学诊断和治疗提供了潜在的可能性。

本综述讨论了不同流派在多尺度力学生物学在肿瘤进展的研究。从分子和细胞水平到整个组织水平探究了力学传导与经典肿瘤信号通路的交互作用，提出将力学变化作为癌症力学诊断和治疗的新靶点，以克服传统癌症诊断和治疗的限制。

https://www.nature.com/articles/s41388-023-02844-x

附注:

Xin TANG 教授团队研究机械力如何影响各种活细胞和生物体的 生物功能，为仿生工程的创新带来新的见解，以解决医疗保健、能源和环境方面的挑战。Xin TANG 教授团队诚邀优秀博士及博士后候选人加盟 (提供全额奖学金):

Youhua TAN 教授致力于生 物、物理及医学交叉领域的研究，主要研究方向:力学生物学，力学-肿瘤学及肿瘤干细胞。

Youhua TAN 教授团队诚邀优秀博士候选人加盟。

制版人：十一

参考文献

1. American Cancer Society. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021.Atlanta: American Cancer Society; 2021. 2021: 1–72.

2. Nia, H. T., L. L. Munn and R. K. Jain (2020). "Physical traits of cancer."Science, 370(6516): eaaz0868.

3. Xin, Y., K. Li, M. Huang, C. Liang, D. Siemann, L. Wu, Y. Tan and X. Tang (2023). "Biophysics in tumor growth and progression: from single mechano-sensitive molecules to mechanomedicine."Oncogene.

4. Liang, C., Q. Zhang, X. Chen, J. Liu, M. Tanaka, S. Wang, S. E. Lepler, Z. Jin, D. W. Siemann, B. Zeng and X. Tang (2022). "Human cancer cells generate spontaneous calcium transients and intercellular waves that modulate tumor growth."Biomaterials290: 121823.