肝门部胆管癌外科治疗及预后有何新进展？一篇理清！

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近年来，胆道恶性肿瘤在多数国家和地区的发病率呈上升趋势，2018年至2022年国家癌症中心发布报告显示中国胆囊及肝外胆管癌的年发病率从3.82例/每10万人上升至4.03例/每10万人，由于感染、代谢及免疫等相关因素，其上升趋势可能持续[1,2]。

肝外胆管癌在解剖上可分为肝门部胆管癌和远端胆管癌，其中肝门部胆管癌是指发生于左、右肝管，汇合部及肝总管上皮组织的一类恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的２％[3]，占所有恶性胆道肿瘤的50％-60％[4]。在过去的几十年中，肝门部胆管癌患者的诊断、治疗等方面已取得了一些进展，尤其在外科治疗方面成果显著。

一、肝门部胆管癌的外科治疗进展

当前肝门部胆管癌的治疗仍然是以手术切除为主。对于肿瘤可切除的患者，主要治疗方式包括术前减黄（胆道引流）、术前门静脉栓塞术和手术切除[3]。

1.术前胆道引流和门静脉栓塞术

围手术期管理水平的提高以及术前胆道引流和门静脉栓塞术（PVE）的应用极大地降低了手术风险，同时也扩大了手术适应证。

术前胆道引流解除胆道梗阻，可以作为姑息性治疗手段维持患者生命质量，同时也是术前恢复肝功能，提高手术安全性的重要保证[5]。而PVE可以用于增加肝脏剩余体积（FLR），因为FLR过小会增加术后肝衰竭发生率和病死率，若FLR<30%~40%，则应考虑施行PVE[6]。一项国际多中心队列研究[6]评估了PVE与肝门部胆管癌患者预后的关系，纳入2000年以来全球20个中心的1667例患者。结果显示，与未接受PVE的患者相比，接受PVE的患者肝衰竭发生率（8% vs. 36%，p <0.001）、胆道渗漏（10% vs 35%，p <0.01）、腹内脓肿（19% vs. 34%，p = 0.01）和90天死亡率（7% vs. 18%，p = 0.03）均明显较低。

2.手术切除

Ｒ０切除的根治性手术治疗被认为是肝门部胆管癌的最佳治疗方式[3]，为实现根治性，手术既要扩大范围来获得阴性切缘，同时也要考虑包括残存肝功能、胆漏、出血等术后并发症，降低术后死亡率[7]。为进一步提高患者术后长期生存获益，如何进行肝门部胆管癌根治术式的选择就成为了必须解决的问题。应基于术前影像评估，结合肿瘤实际累及程度、解剖变异以及切离极限点规划个体化精准手术方案（具体路径见图1）[7]。

图1 根据肝门部胆管癌患者肿瘤实际累及程度及解剖变异设计个体化精准手术方案

由于胆管分叉与流入肝脏的血管解剖结构毗邻，因此肝门部胆管癌常侵犯重要血管，达到R0切除相对困难，联合血管切除重建为解决这一难题提供了可能[8]。对于合并肝动脉或门静脉侵犯的肝门部胆管癌患者，联合血管切除重建可显著提高患者R0切除率，改善长期生存。

日本一项回顾性研究[9]纳入1055例肝门部胆管癌患者，其中787例（75%）患者进行了切除。生存分析显示，相较于晚期无法行手术切除的患者，肝叶切除联合门静脉切除显著改善患者预后，虽仍未取得与无血管侵犯患者相当的长期生存（29.5％ vs 50.1％），但明显好于无法行根治性手术切除的患者（29.5％ vs 2.7％）。所以在综合评估术前及术中情况时，当肝动脉侵犯成为患者获得R0切除的唯一阻碍时，应首先考虑肝动脉切除重建，以增加患者长期生存的可能[7]。

二、肝门部胆管癌的预后研究进展

随着外科技术和围手术期评估的发展，肝门部胆管癌患者生存率不断攀升，既往研究显示患者5年生存率从20%提高至64%[10]，为进一步增加患者治愈的可能，对患者预后的研究也在不断深入。

1.影响患者预后的因素

一项回顾性研究[11]评估肝门部胆管癌切除术后影响复发和生存因素，共纳入115例患者。结果显示，术前胆红素水平、肝切除术切缘情况、血管及神经周围浸润、淋巴结转移、TNM分期与患者生存和复发相关。术前胆红素水平低的患者的总生存率明显优于术前胆红素水平高的患者（P=0.004），无血管侵犯（P=0.032）、无周围神经侵犯（P=0.015）、无淋巴结转移（P<0.001）和TNM早期（P <0.001）的患者总生存率明显更好。

多因素分析也显示，术前高胆红素水平（HR 2.34，P=0.012）、切除边缘阳性（HR 2.79，P=0.003）、神经周围浸润（HR 2.42，P=0.008）和TNM分期（HR 4.67，P=0.013）是总生存的独立预后因素。

除此之外，白蛋白也是影响肝门部胆管癌患者预后的重要生物标志物。肝门胆管癌切除术后常伴有术后肝功能不全和肝功能衰竭。一项研究[12]纳入了133例接受肝切除术的患者，评估了影响术后肝功能不全和肝功能衰竭的因素。多因素分析显示，术后肝功能不全的预测因素包括术前胆管炎[优势比（OR）3.2]、FLR<30%（OR 3.5）、术前总胆红素水平>3mg /dL（OR 4.0）和白蛋白水平<3.5mg/dL（OR 3.3）。白蛋白水平低不仅对患者肝功能不全有影响，并且与患者生存密切相关。

一项研究[13]评估了116例肝门部胆管癌患者的生存影响因素，结果显示，血清白蛋白水平>3.0g/dL是总生存的独立预测因子（风险比0.31；95% CI 0.14-0.70），血清白蛋白水平>3.0 g/dL的患者与≤3.0g/dL的患者相比具有明显的生存优势（中位生存时间：467天 vs 155天，P<0.01）。所以及时纠正低蛋白血症应成为肝门部胆管癌治疗的重要部分。

2.预测患者预后的机器学习模型

目前在肝细胞癌和肝内胆管癌领域已有新的机器学习模型验证预测效果。

在肝细胞癌（HCC）中，一项研究[14]纳入了485例接受根治性切除的HCC患者，将患者随机分为训练组（n=323）和验证组（n=162）。研究开发了两种模型：一种使用术前参数，另一种使用术前和术后参数。术前模型选择白蛋白-胆红素分级、血清甲胎蛋白、肿瘤大小作为预测参数；术前和术后模型选择白蛋白-胆红素分级、血清甲胎蛋白、肿瘤大小、微血管侵犯及肝硬化情况作为预测参数。结果显示，与目前使用的系统相比，这两个模型在预测患者复发方面表现出更好的判别能力（一致性指数：0.673-0.728）和更低的预测误差（综合Brier评分：0.169-0.188），是预测术前和术后复发的有用工具，可促进HCC的个体化治疗。

在肝内胆管癌（ICC）中，一项研究[15]纳入1050例行切除术的ICC患者（401例来自中国）。确定了7个协变量，并将其输入到模型中，分别为年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、血管侵犯、区域淋巴结转移数量、组织学分级和手术类型。结果显示，该模型预测癌症特异性生存（CSS）的C统计量≥0.72，在研究队列中优于建议的预后评分或系统，即使在数据缺失的亚队列中也保持优势。预测概率与观察存活率的校准图显示出极好的一致性。这表明，与其他预后指标相比，该模型可以更准确地估计患者切除后的生存，具有更好的临床实用性。

相信随着肝细胞癌和肝内胆管癌在预后预测模型上的发展，肝门胆管癌也会有更准确、更符合临床实用的模型面世。

结语

肝门部胆管癌作为恶性程度高、发生部位特殊的胆道肿瘤，临床上面临着诸多困难。但随着近年来手术和监测技术的进步，根治术式和联合血管重建技术不断成熟，肝门部胆管癌的临床问题正在一一攻克。

而在预后方面，包括白蛋白在内的多个指标已被探明与肝门部胆管癌术后肝功能及生存关系密切，并且探索仍未止步，在肝细胞癌应用白蛋白-胆红素分级作为模型参数取得良好效用的基础上，相信白蛋白及其复合指标也可以成为肝门部胆管癌预测模型的重要部分。期待进一步的发展能让患者长期获益，让肝门部胆管癌的治愈成为可能。

专家简介

李相成

• 南京医科大学第一附属医院教授，主任医师，博士生导师

• 中华医学会外科学分会胆道学组委员

• 中国研究型医院学会消化外科专业委员会副主任委员

• 中国研究型医院学会肝胆胰专业委员会常委,普外专业委员会快速康复专业委员会委员

• 中国医师学会肝脏外科分会委员，肿瘤学分会委员

• 中国抗癌协会胆道肿瘤协会会员

• 江苏省医学会肿瘤学分会前任主委，肝胆肿瘤学组组长

• 江苏省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员

• 江苏省医学会外科学分会胆道学组组长，肝脏学组前任组长

• 美国消化外科协会（SSAT）会员，国际肝胆胰协会（IHBPA）会员，国际肝移植协会（ILTS）会员

• 美国匹兹堡大学Starzl移植中心，香港大学玛丽医院肝胆胰外科、德国洪堡大学Charite医学中心访问学者

参考文献：

[1]Chen W, Sun K, Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014. Chin J Cancer Res. 2018 Feb;30（1）:1-12.

[2]Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. JNCC, 2022, 2（1）: 1-9.

[3]李相成,江王杰.肝门部胆管癌诊治进展[J].腹部外科,2019,32（01）:7-12.

[4]李相成,陈妍安澜,等. 肝门部胆管癌根治性切除术中的血管重建技术[J]. 外科理论与实践,2023,28（2）:104-109.

[5]李相成,王子奕. 局部进展期肝门部胆管癌的外科治疗策略[J]. 中华消化外科杂志,2021,20（8）:858-863.

[6]Olthof PB, Aldrighetti L, Alikhanov R, et al; Perihilar Cholangiocarcinoma Collaboration Group. Portal Vein Embolization is Associated with Reduced Liver Failure and Mortality in High-Risk Resections for Perihilar Cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2020 Jul;27（7）:2311-2318.

[7]李相成,江王杰,焦臣宇.肝门部胆管癌根治术式选择与意义[J].中华普外科手术学杂志（电子版）,2019,13（06）:546-549.

[8]李相成,陈妍安澜,等. 肝门部胆管癌根治性切除术中的血管重建技术[J]. 外科理论与实践,2023,28（2）:104-109.

[9]Mizuno T, Ebata T, Yokoyama Y, et al. Combined Vascular Resection for Locally Advanced Perihilar Cholangiocarcinoma. Ann Surg. 2022 Feb 1;275（2）:382-390.

[10]Machairas N, Kostakis ID, Tsilimigras DI, et al. Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma: A systematic review. Transplant Rev （Orlando）. 2020 Jan;34（1）:100516.

[11]Li CX, Zhang H, Wang K, et al. Preoperative Bilirubin Level Predicts Overall Survival and Tumor Recurrence After Resection for Perihilar Cholangiocarcinoma Patients. Cancer Manag Res. 2019 Dec 2;11:10157-10165.

[12]Ribero D, Zimmitti G, Aloia TA, et al. Preoperative Cholangitis and Future Liver Remnant Volume Determine the Risk of Liver Failure in Patients Undergoing Resection for Hilar Cholangiocarcinoma. J Am Coll Surg. 2016 Jul;223（1）:87-97.

[13]Waghray A, Sobotka A, Marrero CR, et al. Serum albumin predicts survival in patients with hilar cholangiocarcinoma. Gastroenterol Rep （Oxf）. 2017 Feb;5（1）:62-66.

[14]Wu MY, Qiao Q, Wang K, et al. Development and Validation of Pre- and Post-Operative Models to Predict Recurrence After Resection of Solitary Hepatocellular Carcinoma: A Multi-Institutional Study. Cancer Manag Res. 2020 May 15;12:3503-3512.

[15]Ji GW, Jiao CY, Xu ZG, et al. Development and validation of a gradient boosting machine to predict prognosis after liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma. BMC Cancer. 2022 Mar 11;22（1）:258.

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获批时间：2023年11月

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