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科学家揭示SPDL1-L的脂滴定位,成功打造脂滴研究新系统

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脂滴是细胞中储存中性脂的细胞器。脂滴的动态变化,不仅与肥胖、糖尿病、脂肪肝等多种代谢疾病密切相关。近年来,有研究还发现脂滴与神经退行性疾病有着密切联系。

正常情况之下,神经系统中的脂滴常常出现在胶质细胞中,并不会出现在神经细胞里。

中国科学院遗传与发育生物学研究所实验室前期在模式生物线虫中的研究发现:神经细胞会将多余的多不饱和脂肪酸,在脂滴中储存起来,这对于抵抗神经退行性疾病具有保护作用。

那么,是否所有神经细胞在正常情况下都没有脂滴?他们查阅了大量文献和书籍,发现鸟类的视锥细胞作为一种神经细胞,在正常情况下依旧存在脂滴。

与其他细胞中的脂滴相比,视锥细胞中有且只有一个脂滴,并且只定位在视锥细胞内段的顶端。从进化角度来看,并不是所有物种的视锥细胞中都存在脂滴。

视锥细胞中的脂滴在进化上经历了出现无色脂滴、产生多色脂滴、脂滴消失几个阶段。因此,目前有些物种的视锥细胞存在多色脂滴,有些存在无色脂滴,有些物种的视锥细胞根本没有脂滴。

有研究猜测,在进化上视锥细胞脂滴的变化可能与动物生活习性的改变有关。

但是,视锥细胞中脂滴是如何产生的?如何形成单个脂滴?以及脂滴的动态调控对视锥细胞功能有何影响?这些问题人们依旧不清楚。

为了解答上述问题,该团队以鸡为模式动物,建立了视网膜的体外组织培养和细胞体外培养系统,来研究视锥细胞中的脂滴。

他们通过 CRISPR 基因编辑技术和质粒电转技术来操纵基因表达,利用微管抑制剂阻碍微管聚合,确定视锥细胞单个脂滴的形成需要促脂滴融合蛋白 CIDEA 和微管的参与。

此外,结合脂滴的蛋白质组分析他们发现:中心粒蛋白 Centrin 在视锥细胞中,除了能定位在中心粒上之外,还能定位在脂滴上。

而且,中心粒蛋白 Centrin 是通过一个脂滴蛋白 SPDL1-L(长 isoform)间接定位到脂滴上。其中,SPDL1 是一个着丝粒和纺锤体定位蛋白,会参与到细胞的分裂过程。

以往研究都是聚焦于 SPDL1-S(短 isoform),而本次研究则首次揭示了 SPDL1-L 的脂滴定位。通过进一步验证蛋白质的功能,他们发现 Centrin-SPDL1-L 可以帮助脂滴定位在视锥细胞内段的顶端。总体来说,这些实验从分子层面首次揭示了视锥细胞中脂滴动态的调控机制。

为了进一步探究脂滴动态对于视锥细胞功能的影响,他们利用有限差分时域法(FDTD,Finite-Difference Time-Domain)模拟了脂滴数目或位置发生变化之后,光在对应视锥细胞中的传播情况,借此发现针对脂滴数目和位置加以精确调控,可以影响视锥细胞的感光能力。

图 | (来源:资料图)

据介绍,由于该实验室以前没有以鸡为模式动物进行过研究。因此,定下课题之后他们首先需要建立稳定的研究系统。

然后,通过查阅文献和实验反馈,他们不断提出猜想并进行验证。这是一个试错比较多的阶段,也是不断出现瓶颈突破瓶颈的阶段。

不过,也正是在这个阶段发现了论文亮点即 Centrin 定位在脂滴上,借此搭建了论文框架。

后来,他们进一步丰富和细化研究结果,以让研究结论更有说服力,并让论文内容也更加有血有肉。

接着,在合作者的帮助之下,他们阐明了本次发现在生理上可能的影响,让研究意义加以进一步确定。

事实上,本次课题也曾进入瓶颈期。那时,他们做了很多实验,结果都是阴性,让人非常沮丧和迷茫。

对于一开始所设计的实验,他们本来只想查看脂滴的定位情况,至于查看 Centrin 的定位只是想做个参照。

但是,在观察实验结果过程中,他们偶然发现了 Centrin 的脂滴定位(这里离不开对科学的好奇心),因此才有了后续的研究。

而为了发现“帮助 Centrin 脂滴定位在蛋白 SPDL1-L 上的过程”也让人很难忘。课题组表示:“为了找到这个蛋白,我们前前后后尝试了很多办法,包括各种条件的 IP-MS、酵母双杂交实验等。并对所找到的候选蛋白进行各种验证,结果都不是要找的蛋白。”

后来,他们尝试使用 BioID-MS 分析技术,才找到 SPDL1。 SPDL1 被预测表达的蛋白有两个,以往的研究都是围绕着短 isoform 的 SPDL1-S 开展,长 isoform 的 SPDL1-L 此前尚未被报道过。

加之第一次 SPDL1-L 没有被克隆出来,这让他们差点错失了发现 SPDL1-L 的机会。不过,正是凭借细心和坚持,他们终于还是发现了 SPDL1-L。

日前,相关论文以《Centrins 通过脂滴定位的 SPDL1 控制鸡锥细胞脂滴动力学》()为题发在 Developmental Cell[1],潘慧敏是第一作者,担任通讯作者。其中,两位审稿人高度称赞了使用鸡视锥细胞所建立的脂滴研究新系统。

图 | 相关论文(来源:Developmental Cell)

总的来看,本次研究揭示了 CETN-SPDL1-L 调控视锥细胞脂滴的定位。但是,这一系列的研究依旧处于基础研究阶段,对于相关功能还需要进一步在动物中进行在体验证。

鉴于脂滴在视锥细胞中可能参与颜色分辨,再结合此次发现的脂滴数目和定位对于颜色分辨的重要性,因此他们也很好奇如果在视锥细胞没有脂滴的动物中,让其视锥细胞中出现脂滴,是否会对动物分辨颜色产生影响?

同时,CETN-SPDL1-L 到底如何帮助脂滴锚定在细胞顶端的?这依然是一个问号。

此外,CETN 与 SPDL1-L 是如何互作的?已有结果暗示有其他因子参与了 CETN 与 SPDL1-L 的互作。那么,其他因子是什么?这也需要进一步的探索。

除此以外,他们还发现 SPDL1-L 可以定位到脂滴上。但是,在其他系统中,SPDL1-L 的脂滴定位到底有何作用?这些都需要进一步的研究。

参考资料:

1.Pan, H., Qin, Y., Zhu, J., Wang, W., Liu, Z., Huang, X., ... & Huang, X. (2023). Centrins control chicken cone cell lipid droplet dynamics through lipid-droplet-localized SPDL1. Developmental Cell.

运营/排版:何晨龙



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