蔡绍曦教授谈2型哮喘，为何它是当前的研究焦点？

*仅供医学专业人士阅读参考

目前国际上界定的重度哮喘未控制的常见特征有哪些?

★问题1：在2022年发布的中国C-Biopred重症哮喘登记研究[1]中显示，中-重度哮喘的比例为 3.4%~8.3%，其中国际上有数据报道89.3%的重度未控制哮喘由2型炎症驱动[2]。请问目前国际上界定的重度哮喘未控制的常见特征有哪些？

蔡绍曦

南方医科大学南方医院呼吸与危重医学科

这个问题我们需要先明确何为重度哮喘，国内外指南将其定义为使用高剂量吸入糖皮质激素（ICS）-长效β受体激动剂（LABA）治疗和良好管理触发因素后哮喘仍无法控制或减少高剂量治疗时哮喘恶化。这个定义也正指出了这部分患者的主要特征，症状需要高剂量 ICS-LABA 治疗维持，甚至仍需要该维持治疗以外的附加治疗。

而临床上还有一类患者被称为未控制的哮喘患者，根据其特点2023年的全球哮喘防治创议（GINA）将其分为两类，一部分是症状控制不佳（包括频繁出现症状或使用缓解药物、活动因哮喘受限、夜间因哮喘憋醒）；另外一部分是频繁出现需要口服糖皮质激素治疗的急性发作（≥2 次/年）或需要住院治疗的严重急性发作（≥1 次/年）。

临床上我们务必需要区分重度哮喘和未控制哮喘，因为后者是持续性症状和急性发作的更常见原因，且可能更易改善。在诊断重度哮喘之前，需要排除的最常见问题包括：

1、吸入技术不佳（高达 80%的社区患者）

2、用药依从性不佳

3、哮喘诊断错误，如诱导性喉梗阻、心力衰竭

4、合并多种疾病，如鼻窦炎、胃食管反流病（GERD）、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停

5、居家环境或工作环境中持续暴露于致敏剂或激发剂。

图1 哮喘的2 型炎症反应机制

★问题2：2型炎症见于大多数重症哮喘患者，且在全身各系统器官中影响广泛，引起一系列2型炎症性疾病，逐渐成为当前的研究热点，已于2019年被GINA正式纳入这一概念，其中白介素-4（IL-4）和IL-13是参与2型炎症关键与核心细胞因子，可否简要介绍哮喘由2型炎症机制引发的病理生理学特点？

蔡绍曦

南方医科大学南方医院呼吸与危重医学科

哮喘是一种慢性炎症性气道疾病。在哮喘患者中损伤的气道上皮可产生更多上皮警戒素［包括IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）］；从而促进IL-4、IL-5、IL-13等辅助性T细胞2（Th2）型细胞因子的表达水平明显增加。IL-4促进Th0细胞向Th2细胞分化及B淋巴细胞生成免疫球蛋白E（IgE）；IL-5促进嗜酸粒细胞（EOS）成熟和活化；IL-13诱导B淋巴细胞生成IgE、促进EOS向气道迁移，促进成纤维细胞增殖及胶原合成，还可诱导气道平滑肌细胞收缩引起气道反应性升高。上述细胞因子可进一步促进Th2型炎症，形成恶性循环。此外，IL-4和IL-13对人类肥大细胞转录有直接影响。肥大细胞在气道平滑肌中的浸润是重症哮喘的重要病理特征之一。这可能是哮喘难以控制及气道反应性增高的重要因素。

而临床中成人2型炎症哮喘患者可具有一个或多个以下特征：1）诱导EOS≥2%；2）血EOS≥150/µL；3）呼出一氧化氮（FeNO）≥20 ppb；4）具有过敏临床特征；5）糖皮质激素治疗反应好[3]。

图2 2型炎症评价指标

★问题3：近年来对哮喘2型炎症机制的研究深入，认识到2型炎症和哮喘发生发展的关联密切。自 2019 年始GINA 指南便以 2 型炎症对哮喘发病进行分类，分为2型/非2型哮喘，可否谈谈2型/非2型哮喘的主要区别及临床给予的相应治疗有何不同？

蔡绍曦

南方医科大学南方医院呼吸与危重医学科

临床上根据发病的主要机制将哮喘患者分为2型和非2型哮喘两类，它为哮喘的治疗尤其是重症哮喘的精准治疗提供重要依据。2型炎症概念写入GINA指南，成为指导哮喘患者生物制剂使用的重要参考，目前许多生物制剂已被评估为2型哮喘有效的附加治疗方法。

而非2型哮喘更多的研究发现与中性粒细胞炎症相关；关键细胞因子是IL-17、IL-6、IFN-ɣ和TNF-α。但目前针对这些分子的生物制剂的治疗反应性仍在研究阶段。针对非2型重症患者治疗，目前主要采取的策略包括环境因素避免、抗胆碱能药物、大环内酯类抗生素、减重以及支气管热成型术。

★问题4：哮喘是一种以慢性气道炎症及气道高反应性（AHR）为特征的异质性疾病。对哮喘而言，儿童期发病（早发性）的哮喘患者同质性相对较高，常常有明确的过敏史和哮喘家族史；成年期发病（迟发性）的哮喘患者临床表型构成多样，异质性更高。部分成年期发病的重度哮喘患者需使用全身性糖皮质激素来维持哮喘控制，可否重点谈谈2型哮喘分型对该部分患者的治疗和管理可能带来哪些变化？

蔡绍曦

南方医科大学南方医院呼吸与危重医学科

2型哮喘的提出，为这部分患者的治疗和管理[4]带来了新的视角。前面我们提到临床上我们如何去识别2型哮喘，主要生物标志物包括EOS、FeNO和IgE等标志物。也正因为对这些体内炎症因子对哮喘发病的探索，目前已经有多个针对这些炎症因子的靶向生物制剂。同时，这些靶向生物制剂除了可以帮助患者控制症状减少急性发作以外，也可以明显减少患者口服糖皮质激素及其带来的副作用。另外，针对临床上如何筛选出适合使用生物制剂的患者及如何在众多靶向2型炎症的生物制剂选择最大获益的制剂[5]，我们正为其继续努力。

专家简介

蔡绍曦 二级教授

• 主任医师，兼内科住培基地主任、博士生导师，博后合作导师

• 南方医科大学南方医院呼吸与危重医学科 学科学术带头人

• 中国医师协会变态反应医师分会：副会长

• 中国医师协会呼吸医师分会：常委、过敏和哮喘工作委员会全国委员

• 中华医学会呼吸病学分会：委员、慢阻肺学组全国委员

• 中华预防医学呼吸病预防与控制委员会：常委

• 《中国呼吸与危重监护杂志》常委编委《CHEST中文版》编委、《中华医学杂志》及《中华结核和呼吸杂志》通讯编委

参考文献：

[1] Z h ang Q, Fu X, Wang C, et al. Severe eosinophilic asthma in Chinese C-BIOPRED asthma cohort Clin Transl Med.2022;12(2):e710.

[2]Canonica GW, et al. Clin Mol Allergy. 2021 May21;19(1):5.

[3]GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2023.

[4]Busse WW, et al. Understanding the key issues in the treatment of uncontrolled persistent asthma with type 2 inflammation. Eur Respir J. 2021 Aug 5;58(2):2003393. (来源：《哮喘全程管理指南》，第1页)

[5]FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2128-41.

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[4M：MAT-CN-2320946; V1.0；批准日期：2023年10月] 本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。

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