帕金森病患者福音：人类胚胎干细胞来源的细胞产品或可用于临床

撰文 | 我的闺蜜老红帽

帕金森病是最为常见的神经退行性疾病之一，其主要特征为中脑多巴胺神经元的丧失，尤其是位于致密黑质（substantia nigra pars compacta，简称SNc）中的A9亚型。这些神经元投射于前脑，并释放多巴胺来调节机体运动和认知【1】。帕金森病病人纹状体中的多巴胺能神经元损失会导致僵直、运动迟缓等运动障碍【2】。但是，目前还没有特异性针对运动障碍这一临床表型的药物或治疗方法问世。左旋多巴（L-DOPA）或DA激动剂等药物通常在疾病的早期阶段具有明显疗效，但随着病情加深，疗效逐渐减弱或丧失，并且还会引发了不良反应，比如神经精神症状并发症、L-DOPA引起的运动障碍（L-DOPA-induced dyskinesias，简称LIDs）以及体位性低血压（postural hypotension）等【3】。

大量基于帕金森病动物模型的临床前研究显示，多巴胺能神经元疗法可以作为口服药物的替代选择【4】。基于的理念是，机体定植的多巴胺神经元可以重新释放和吸收多巴胺，从而在一定程度上恢复运动功能，同时避免长期口服多巴胺类药物所导致的疗效丧失和显著副作用。之前有研究使用堕胎胚胎中获取的人类胚胎来源的多巴胺神经元，结果证实，在帕金森病患者的大脑中，上述多巴胺神经元能够长期存活，可以生理性释放多巴胺，并带来了数十年的症状改善【5-9】。然而，胎源腹侧中脑（ventral mesencephalic，简称VM）移植的疗效并不稳定，两项双盲安慰剂对照试验未能达到其主要终点，同时在一些患者中观察到了移植诱导的运动障碍（graft-induced dyskinesias，简称GIDs）等副作用【7】。当然，上述试验结果相悖的原因仍旧不得而知。

近日，来自瑞典Lund University的Agnete Kirkeby和Malin Parmar研究组将上述疗法进行优化，以期获得稳定等疗效，并将结果发表于Cell stem cell上，题为Preclinical quality, safety, and efficacy of a human embryonic stem cell-derived product for the treatment of moderate Parkinson’s disease的文章。

在这之前，作者团队使用人类胎源腹侧中脑组织的进行了移植试验——TRANSEURO（NCT01898390）。TRANSEURO试验始于2012年，旨在通过更严格的患者选择、细胞制备、处理和剂量、手术技术和免疫抑制等多方面来规范试验结果。然而，由于不可控因素，TRANSEURO试验提前终止。而且，因为定植入患者体内的细胞组成和数量是由捐赠组织的数量和孕周确定，并且在移植很可能不会进行严格的质量测试，这导致人类胎源组织移植效果进一步复杂化。因此，开发一个可以大规模生产的标准化的多巴胺神经元细胞替代产品不仅将可以充分控制细胞质量和剂量，还将造福全球患者。

基于上述因素，作者团队和其他团队已经重点攻克“通过多能干细胞中定向分化来获得人类中脑多巴胺神经元”这一技术难题。在临床前研究中，作者团队已经证明了这种分化的人类胚胎干细胞（human embryonic stem cell，简称hESC）来源的多巴胺神经元可以完全逆转帕金森病实验模型中的运动障碍，并且这些神经元的功能与人类胎源多巴胺神经元相当。目前作者团队已经使用最近开发的hESC源多巴胺能细胞产品STEM-PD，在日本和美国已经开始临床试验和单一病例的医学干预。与此同时，作者团队在欧洲也已经开展了针对中度帕金森病患者的首次人体临床试验。

STEM-PD产品符合GMP（good manufacturing practice），可大量制造，可冷冻保存，因而可以实现重复性、安全性以及可以在不同医疗中心之间运输。这使得STEM-PD临床试验患者都可以使用相同批次的细胞进行治疗，并且实现质量控制和体内安全性和疗效评估。这项试验是一项单臂、首次人体、I/IIa期多中心剂量递增试验，旨在评估植入中度帕金森病患者大脑中的人类胚胎干细胞来源的多巴胺能祖细胞的安全性和耐受性。作者团队采用周龄为39周的帕金森病大鼠模型，确定了STEM-PD安全无毒，不会致癌，并将同批次STEM-PD定植入8为中度帕金森病患者的体内。作者还确定，STEM-PD不同批次之间没有明显差异。

综上所述，作者的工作展示STEM-PD的临床前数据，这些结果可以支持STEM-PD疗法得到欧盟ATMP（advanced therapeutic medicinal product）授权，进行下一步临床试验。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.08.014

制版人：十一

参考文献

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