【综述分享】非小细胞肺癌中可药物靶向治疗的7大靶点盘点梳理

*仅供医学专业人士阅读参考

EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、MET和HER2的分子流行病学分享

随着二代测序（NGS）的应用和普及，非小细胞肺癌（NSCLC）中各个靶点的突变率不断被更新，也不断被赋予新的临床意义。因此Sara S. Fois等研究者发表了一篇综述 [1] ，其中归纳汇总了NSCLC中可药物靶向治疗的7大靶点（EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、MET、HER2）的分子流行病学及临床特征等内容（见表1）。小编特摘选该综述部分内容，盘点梳理了这7大靶点在NSCLC中的突变率、主要突变类型、人群特征等，与大家做一个分享！

表1. NSCLC中7大靶点的主要流行病学特征

EGFR基因

EGFR，也称为RBB、ERBB1和HER1，是位于7号染色体短臂的基因。EGFR基因在肿瘤细胞增殖、细胞凋亡的抑制、血管生成、转移进展和化疗耐药中发挥了关键的作用。

主要突变亚型：外显子19和21突变

在NSCLC中，约90%的EGFR突变是19号外显子缺失突变（DEL19）和21号外显子L858R突变（L858R），这两种类型被称为“经典”或“常见”EGFR突变，仅DEL19就有至少30个亚型已被确定，占所有突变的45-60%，而L858R占所有突变的35%-45%。

流行病学：西方人群为10-16%，亚洲人为40-50%

有研究显示中东和非洲人群的发病率略高于西方人群，但仍低于亚洲人群，而在大洋洲民族和其他地中海岛屿人群中观察到的患病率略低，约占12%。

人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌

EGFR突变的患者普遍较年轻，女性的突变率高达69.7%，从不吸烟者的突变率高达66.6%。

ALK融合基因

ALK基因定位于2号染色体长臂（2p23.2–p23.1），ALK基因在大脑的发育过程中起着至关重要的作用。

主要突变亚型：EML4-ALK融合基因

ALK基因的融合形式以EML4-ALK融合居多，占80%。而EML4-ALK融合变体（Variant）亚型中以变体1、2和3a/3b最为常见，占所有EML4-ALK融合突变的80%以上。

流行病学：占NSCLC的1-10%

一项研究报道，与新西兰欧洲人（4.4%）相比，亚裔（22.0%）、太平洋裔（10.8%）和毛利裔（6.9%）患者的ALK阳性率更高，其他研究也得出了类似结果。

人群特征：多为年轻患者、无明确的好发性别、从不吸烟者和腺癌占绝大多数

ALK融合阳性患者的好发年龄为40-50岁，无明确的好发性别，高达70-80%的患者从不吸烟，虽然ALK融合在肺腺癌中占绝大多数，但在肺鳞癌中也可见零星报道。

ROS1融合基因

ROS1基因位于染色体6q22，对其功能知之甚少。

主要突变亚型：CD74-ROS1融合

CD74-ROS1占所有ROS1融合阳性的32%。

流行病学：占NSCLC的0.9–2.6%

ROS1在NSCLC中的总突变率为0.9%-2.6%，在亚洲、欧洲和北美的发生率相似，全球患病率约为1.9%。

人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌

ROS1融合阳性患者普遍年轻、从不吸烟、以腺癌居多，这几点特征与ALK融合阳性的患者特征相似，而ROS1融合阳性更常见于女性患者，这点又类似于EGFR突变。

KRAS基因

KRAS基因位于12号染色体的短臂（12p12.1），KRAS是一种原癌基因，是调节细胞增殖、成熟和分化的“开关”。

主要突变亚型：12和13密码子突变

在NSCLC中，绝大多数KRAS基因突变发生在第12和13个密码子中（很少发生在第61个密码子中），亚型包括G12C、G12V和G12D突变。

流行病学：占NSCLC的30-40%，在白种人中更常见

在 NSCLC中，约三分之一的病例发生KRAS突变，KRAS突变在西方人群中比亚洲或澳大利亚人群更常见，突变率分别为23-33%和2-15%。

人群特征：多为年长患者、无明确的好发性别、吸烟者更常见、腺癌为主

KRAS突变在长期吸烟者中比从不吸烟者更常见，突变率分别为20-44%和6-10%。

BRAF基因

BRAF基因位于染色体7q34位置上，BRAF突变可导致MAPK/ERK信号通路失控，导致细胞异常增殖。

主要突变亚型：15外显子突变

BRAF突变通常分布于第11和15号外显子中，后者居多。BRAF突变分为3类（I类、II类III类），其中I类的V600E突变是最主要的，占所有BRAF突变的20-30%。

流行病学：占NSCLC的2-4%

在NSCLC中，约2-4%的病例发生BRAF突变，亚洲和高加索人群中的BRAF突变率类似。

人群特征：无好发年龄、V600E好发于女性+非V600好发于男性、吸烟者、腺癌

BRAF突变以男性（61%）和既往吸烟者（81%）为主，但是其中的I类突变几乎相反，好发于女性和从不吸烟的患者中。BRAF突变几乎仅在肺腺癌中检测到，而在肺鳞癌病例中鲜有报道。

MET基因

MET基因，也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），位于7号染色体长臂（7q21–q31）。

主要突变亚型：14外显子跳跃突变，扩增

在NSCLC中，MET驱动基因异常类型的三种主要类型是14号外显子跳跃突变，MET基因扩增和蛋白过表达。

流行病学：NSCLC中，突变占1-10%，扩增占5-22%

在NSCLC中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率为1%至10%，亚洲人的发生率低于西方人。EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗耐药后，MET扩增患者约占5-22%，因此，未经治疗的MET扩增的发生率显著更低，约为2%-5%。

人群特征：多为年长患者、性别不详、吸烟者多见、鳞癌突变率高于腺癌

MET驱动基因异常NSCLC患者的年龄与EGFR、KRAS和BRAF突变相比更大，中位年龄为72.5岁，三分之二携MET 14号外显子跳跃突变的患者为当前或既往吸烟者，肺鳞癌患者中的MET突变率高于肺腺癌患者。

HER2基因

HER2是位于17号染色体长臂的基因。

主要突变亚型：18-21外显子突变，扩增

在NSCLC中，HER2突变常集中分布在酪氨酸激酶结构域的前四个外显子（18-21外显子），其中最常见的突变为20号外显子插入突变。

流行病学：肺腺癌中，突变占2-3%，扩增占2-5%

HER2突变和HER2扩增分别见于2-3%和2-5%的肺腺癌，HER2突变在亚裔患者中的患病率高于其他人群。

人群特征：年龄不详、女性多突变+男性多扩增、从不吸烟者多突变+既往吸烟者多扩增、腺癌好发+鳞癌罕见

HER2突变与女性和不吸烟者相关，而HER2扩增则相反，在男性和既往吸烟者中更常见。HER2突变在肺腺癌亚型之间的突变率不同，主要见于 腺泡为主型腺癌（APA）、 乳头为主型腺癌（PPA）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性粘液腺癌（IMA），在肺鳞癌中只有零星报道。

参考文献：

[1]Fois S S, Paliogiannis P, Zinellu A, et al. Molecular epidemiology of the main druggable genetic alterations in non-small cell lung cancer[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(2): 612 . https://doi.org/10.3390/ijms22020612

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审批编号：CN-123384；过期日期：2024-2-1