数学助力！邬荣领/丘成桐合作为复杂疾病研究提供新思路

人类疾病涉及代谢的改变。代谢组学已成为早期识别高危个体和疾病预防的重要生物标志物。然而，目前的方法只能表征单个关键代谢物，而没有考虑到复杂疾病是多因素、动态、异质和相互依赖的现实。

2023年10月9日，北京市雁栖湖应用数学研究所邬荣领及清华大学丘成桐（Shing-Tung Yau）共同通讯在PNAS上在线发表题为“The metabolomic physics of complex diseases”的研究论文，该研究利用统计物理模型将所有代谢物组合成双向、符号和加权的相互作用网络，并跟踪从一个代谢物到下一个代谢物的信息流动如何导致健康状态的变化。

该研究通过将疾病结果视为其相互连接的组分(代谢物)之间复杂相互作用的结果，将内在贡献作为节点，外在贡献作为边编码到量化网络中，并应用GLMY同源理论来分析和解释健康状态从共生到失调的拓扑变化。将该模型应用到真实数据中，可以识别出几种在炎症性肠病的形成中发挥作用的关键代谢物及其相互作用网络。总之，该研究可以为治疗这些疾病和其他疾病的药物设计提供重要信息。

人类的健康和疾病十分复杂，涉及到极其大量的已知或未知因素。虽然先前的一些研究试图确定复杂疾病的转录组学和蛋白质组学预测因子，但越来越多的证据表明，血液代谢组包含许多未被发掘的信息，这些信息与一系列疾病表型有关，包括心血管疾病风险、心肌梗死和中风风险、乳腺癌、新发痴呆和阿尔茨海默病风险及其随后的合并症。利用人体代谢物作为人体生理状态的临床预测指标，进一步受到了先进的高通量技术的刺激，这些技术可以以相对较低的成本同时鉴定血液中的大量代谢物。

目前的方法大多集中于通过统计检验来识别与疾病相关的单个显著的代谢物，但考虑到大多数疾病是多因素的、动态的和特定环境的，这些方法无法绘制代谢功能的全面景观。由于代谢物在细胞内共存并共同发挥作用，因此它们很可能形成一个复杂的系统，从而对人类健康和疾病的生理生化变化作出贡献。网络模型通过可视化不同组成成分之间如何相互作用来调节系统行为，已被证明是刻画复杂系统内部工作的有力工具。

关于生物医学网络在疾病病因学中的应用已有丰富的文献，但这些网络只刻画了多个实体的共现，而没有刻画它们之间的双向、符号和加权( bDSW )相互作用。从这些网络中，人们无法区分单个实体的贡献是由于自身的内在能力还是其他实体对其的影响。此外，现有的网络模型只能从大量的样本中重建一个聚合的网络，无法识别网络架构中样本和上下文特定的变化。所有这些问题都可以通过在统计物理框架下的交叉授粉生态系统理论和进化博弈论与图论相结合的方法来克服。

从185种代谢物重建的特定环境代谢网络（图源自PNAS）

基于此，该研究使用伪动力的Lokta - Volterra (捕食者-食饵)常微分方程( qdLVODE )框架，将一个实体的丰度分解为其独立和依赖的成分。通过将每个实体的独立组件作为节点，每个实体-实体对的依赖组件作为边编码成图，qdLVODE可以充分捕获交互的全部涌现属性，并从任何数据域推断出信息的、动态的、全方位的和个性化的网络( idopNetworks )。然而，将idopNetworks应用于理解疾病的代谢机制尚未见文献报道。

与之前的应用不同的是，该研究利用idopNetworks实现GLMY同源理论来分析其拓扑结构。GLMY杠杆模型可以可视化和比较idopNetworks的拓扑信息是如何沿时空梯度变化的。通过分析炎症性肠病( IBD )：一种影响胃肠道的慢性免疫介导的疾病的代谢数据来检验和验证该模型。尽管IBD的患病率很高，但其病因仍不清楚。

IBD包括克罗恩病( Crohn ' s disease，CD )和溃疡性结肠炎( ulcerative colitis，UC )两种类型。而CD是一种节段性、透壁性疾病，可发生于胃肠道的任何部位，UC则感染直肠的黏膜层和黏膜下层，向上移动至结肠。作为最近的医学研究热点，研究人员对CD和UC之间的差异和共性背后的生理机制仍然知之甚少。由于大多数疾病涉及代谢改变，越来越多的研究开始使用单个代谢物作为疾病的临床预测因子。总之，通过从高维代谢组学图谱中提取和分析系统信息，该模型对CD和UC的代谢生理有独特的见解，并且可以从任何生物实体中普遍用于分析其他疾病。

参考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2308496120