ASN 2023 | 解疾病之谜，探发展之道，谢静远教授分享Alport综合征的诊疗现状及最新进展

美国东部时间2023年11月1日~5日，一年一度的美国肾脏病学会肾脏周（ASN Kidney Week）在宾夕法尼亚州费城盛大召开。近年来，肾病领域的基础和临床研究均取得了令人瞩目的成绩，本次大会将有众多领域新进展精彩亮相。在本届ASN会议中，Alport综合征领域的进展颇丰，其中，谢静远教授和团队发表的一项Alport综合征研究成果也备受关注。值此契机，医脉通荣幸邀请到谢静远教授分享Alport综合征的诊疗现状及最新进展，以传播中国学术之声。

专家简介

谢静远 教授

• 上海瑞金医院肾脏科 科主任 主任医师，教授，博导

• 上海交通大学医学院肾脏病研究所 所长

• 中华医学会罕见病分会 委员

• 中国医药教育协会临床肾脏病学专委会 常委兼秘书长

• 中国生理学会肾脏生理学专委会 委员

• 上海医学会罕见病分会 副主任委员

• 主持多项国自然面上、重点等项目

• 第一或通讯发表SCI论文40余篇

• 入选国家新世纪百千万人才工程，上海市“优秀学术带头人”，“浦江学者”等

• 获中华肾脏病学会“青年研究者奖”，教育部科技进步一等奖 等

医脉通：请您介绍一下Alport综合征的诊疗现状如何？临床诊治存在哪些难点？

谢静远教授

Alport综合征是一种罕见的遗传性肾病，又称眼耳肾综合征，是由编码IV型胶原α3α4α5链的COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变导致。根据不同遗传方式可分为伴性遗传、常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传Alport综合征，以及近年提出的双基因Alport综合征。

Alport综合征的临床诊断较为复杂，主要依靠基因诊断、临床表现和病理检查。在基因诊断方面，需要应用测序技术检测IV型胶原α3α4α5链的致病性突变。在临床症状方面，患者主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿，或伴有不同程度的肾功能减退。在病理检查方面，电镜下特征性病理改变为肾小球基底膜厚薄不均，致密层分层、撕裂、内外侧缘不规则，呈篮网状改变；光镜下肾脏病理改变不具有特征性，部分病例可有局灶节段肾小球硬化（FSGS）样改变或系膜病变；免疫荧光下，伴性遗传患者α5链染色呈阴性，而隐性遗传患者则在远端小管和鲍氏囊上α5链染色呈阳性，但在肾小球基底膜上α5链染色呈阴性。上述特征性病理改变均可以辅助诊断Alport综合征。此外，对于伴性遗传患者还可以进行皮肤活检，如果皮肤基底膜α5链表达呈阴性，也可以辅助诊断。而对于常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传的患者，诊断还要依赖肾活检、基因检测等。总之，Alport综合征的诊断相对复杂，给临床带来了一定挑战。

医脉通：检测致病基因是早期确诊Alport综合征的重要手段，您认为目前还存在哪些挑战？是否还有其他方法可以帮助我们早期识别Alport综合征？

谢静远教授

由于Alport综合征的临床症状缺乏特异性，因此，仅凭临床表现难以作出确切诊断。基因检测是早期诊断Alport综合征的重要方法，但目前仍面临着许多挑战。具体而言，Alport综合征相关的三个基因组规模庞大，一代测序技术在效率和成本方面存在明显限制。近年来随着二代测序技术的应用，基因检测效率提高，但该技术主要集中于外显子测序，可能遗漏内含子变异，并且检测结果的解读也面临一系列困难。未来可能引入三代测序，即全基因组测序，以帮助我们更全面地进行基因检测。然而，目前该技术的性价比尚不够理想，期待进一步探索更多的检测方法。

除基因检测外，还有其他方法可以帮助我们早期诊断Alport综合征。首先，家族史对于Alport综合征的确诊、患者预后评估及患病家系遗传咨询十分重要，在临床中尤其应注意家族聚集性血尿或蛋白尿的情况，以及是否同时伴有耳部或眼部症状，这些情况可能有助于早期发现Alport综合征并进行进一步检查。其次，对于有不明原因血尿或蛋白尿的患者，尤其是伴有肾功能减退的患者，应考虑进行病理检查。此外，还应关注儿童血尿的筛查。总而言之，为了早期诊断Alport综合征，需要综合考虑临床表现、家族史、病理表现及基因检测结果。

医脉通：目前尚无针对Alport综合征的根治性疗法，但近年来其治疗研究取得了一定进展。在您看来，未来Alport综合征领域在临床治疗方面有哪些新的方向值得探索和期待？

谢静远教授

目前，Alport综合征的治疗策略主要包括改善生活方式、控制血压及早期药物治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的使用，以减缓疾病的进展。已有多项循证医学证据表明，早期进行药物治疗对改善Alport综合征具有重要意义。最近一项德国多中心研究显示，在发现微量蛋白尿或血尿的早期阶段启动ACEI、ARB治疗，可以带来更多的临床获益。这在动物实验中也得到了相应的证据支持。然而，Alport综合征尚无根治或病因性治疗措施，且治疗选择仍十分有限，用药困境亟待解决。

目前已知达格列净治疗慢性肾脏病患者有降低蛋白尿、延缓肾衰的作用，既往也有小样本量研究发现达格列净能够改善伴性遗传或隐性遗传Alport综合征患者的蛋白尿。基于此，我们团队进行了一项关于达格列净治疗Alport综合征患者及小鼠模型的疗效及潜在机制的研究。研究共纳入9例常染色体显性遗传Alport综合征患者，给予患者口服达格列净治疗后发现，患者的24小时尿蛋白可降低50%左右，疗效较为显著。但因随访时间尚不足（一年左右），还需要进一步确认其是否具有肾保护作用。此外，我们还构建了IV型胶原α3链基因突变的转基因小鼠模型，给予小鼠使用达格列净后发现，小鼠的尿蛋白显著降低，并且改善了肾功能。病理检查发现，达格列净可以改善小鼠的肾脏炎症，并保护肾脏间质病变和肾小球超微结构。目前我们还在进一步完善该研究的工作，并即将在本次ASN大会进行壁报交流。

其他针对Alport综合征抗炎抗纤维化的治疗药物仍在研发中，目前比较重要的研究药物为甲基巴多索隆。该药是一种靶向Nrf2靶点的激活剂，在激活Nrf2后可以起到改善肾脏纤维化、炎症和氧化应激的作用，其III期临床研究结果已在近期发表。分析显示，Alport综合征患者使用甲基巴多索隆后肾小球滤过率（GFR）提高，肌酐水平下降，但同时蛋白尿有所增加。并且，在停药4周后观察到患者的GFR再度下降。由此可见，甲基巴多索隆主要通过增加肾小球滤过率来发挥改善肾功能的作用。这也提示，提高肾小球滤过率和囊内压，有潜在的加重肾脏病变长期不良预后的风险。此外，在此项III期研究中也观察到较多患者出现肝损伤，因此还需要进一步确认其在Alport综合征中的作用。

在联合治疗方面，有动物研究显示肾素‑血管紧张素系统抑制剂（RASi）/钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）/非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）三药联用可延长Alport综合征小鼠无尿毒症生存时间，但还需要人体研究数据来进一步确认该方案的可行性。其他还有一些干预血脂以及小RNA的基础研究等等也有一定进展，但还需要进一步的临床研究来确认其作用。

结语

目前，Alport综合征仍面临着许多未满足的诊疗需求，病理检查及基因检测仍是临床诊断Alport综合征的重要依据。随着研究的不断深入，新的治疗手段也层出不穷，期待未来有更多临床证据发表，以进一步增加我们对Alport综合征的了解，为临床带来更多有效的治疗选择，从而提高患者的生活质量。

参考文献：

1. Qimin Zheng, et al. Efficacy and Mechanism of Dapagliflozin in Alport Syndrome. ASN 2023. TH-PO469

2. Alport综合征协作组, 国家肾脏疾病临床医学研究中心, 北京医学会罕见病分会. Alport综合征诊治专家共识（2023版）[J] . 中华医学杂志, 2023, 103(20) : 1507-1525.

审批编号 CN-124259

过期日期 2024-1-2

【受众声明：本资料旨在满足您的医学信息需求，仅供医疗卫生专业人士参考，无意向您做任何产品的推广。这些资料可能含有尚未获批的产品/适应症的信息，阿斯利康公司不建议您将产品用于尚未获批的适应症。如需处方，请参考产品最新详细处方资料(资料备索)。本资料受版权保护，仅限于您个人使用除非获得指定授权许可，不可进行任何形式的复制和转发。】

【补充声明：本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持】