热点解读：HER2低表达乳腺癌的病理学识别——如何优化检测

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如何提高HER2低表达检测的准确性？

随着新型HER2抗体偶联药物（ADC）的出现，HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且无基因扩增）乳腺癌患者迎来了治疗的希望。但HER2低表达的准确识别面临方法学和分析变量的挑战，可能影响HER2检测的敏感性和可靠性。新型ADC已经在HER2低表达患者中显示出显著临床获益，但由于方法学的局限性，区分HER2低表达与阴性肿瘤存在较大困难[1]。可能导致HER2靶向治疗的候选人群被误判，失去治疗机会。因此，优化检测策略以提高HER2低表达的识别准确率，是扩大HER2靶向治疗受益人群的关键[2]。一篇发表于分子生物学前沿（Frontiers in Molecular Biosciences，IF=4.19）杂志的Mini Review简要概述了临床中诊断HER2低表达乳腺癌中存在的挑战，并讨论了改善HER2低表达评估的实用解决方案与前景，以供读者参考[3]。

当前的挑战：距离完美检测还有多远？

HER2低表达乳腺癌的鉴别依赖于多种方法学和分析变量。变量的存在可能会影响检测敏感性和可重复性，特别是对评分1+和“零表达”，尤其是HER2“超低表达”（即免疫组化评分0，≤10%肿瘤细胞有不完全和微弱染色）的区分。

表1. 目前，在检测前及检测中识别HER2低表达患者的挑战及未来可能的解决方向

组织样本的处理和加工仍是一个关键过程，诸如固定、抗原修复、抗体克隆、反应时间、温度和底物浓度等变量都可以影响IHC染色强度；染色方法的选择，特别是抗原修复，以及不同抗体克隆可用性的不同，也会影响结果的准确性和可重复性；重复检测可以有助于排除技术问题，但并不总是得出明确结果；另一方面，由于非肿瘤性乳腺组织中缺乏HER2一致的上皮内阳性对照，可能会发生观察者之间的差异。HER2评分的主观性模式和HER2肿瘤内异质性是对HER2低表达评估结果产生较大影响的主要因素。2022年一项旨在确定当前HER2 IHC测定法鉴定HER2低表达乳腺癌患者的适用性，由18位病理学家阅读170例乳腺癌活检的一致性调查显示，IHC评分0和1+之间的一致性比2+和3+的一致性较低（一致率分别为26%和58%）[4]。由于几乎50%的乳腺癌患者属于HER2低表达[5]，由于HER2表达水平的不准确识别，临床实践中可能会有大量的患者被错误地分类或错过了接受ADC治疗的机会。

HER2表达和/或扩增的异质性是改进HER2低表达评估时应考虑的另一个重要挑战。HER2异质性可表现为HER2基因拷贝数和/或蛋白表达的异质性。美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学会（CAP）指南已明确定义了HER2扩增的肿瘤内异质性，即5-50%的肿瘤细胞HER2/CEP17信号比>2.2[2,6]。然而，关于定义IHC的HER2异质性还缺乏共识。HER2 IHC的肿瘤内异质性在HER2低表达样本中更为常见，可能导致HER2低表达评估结果的一致性较差。此外，肿瘤内异质性的存在是否会影响ADC的疗效还有待进一步研究。HER2低表达病例的误诊直接影响了ADC的预后和治疗意义。因此，目前临床亟需严格的质量控制程序和明确定义的指南以进一步提高评分的一致性。更精确、可重复性更高的诊断方法的发明与应用，可能会使更多患者获益。

表2. ASCO/CAP 2021定义的根据扩增阳性范围进行免疫组化HER2评分

图2. 基于ASCO/CAP的HER2表达谱示意图

新型辅助方法和未来方向

临床试验和患者招募对改进HER2低表达乳腺癌的诊断敏感度至关重要。由中心实验室评估HER2状态的临床研究结果有助于利用现有诊断技术理解ADC治疗策略所需的HER2表达明确的阈值，与此同时，具有更精确阈值的诊断方法有助于精准识别适合靶向治疗的患者。目前全球范围内已有多种正在进行评估的识别HER2低表达乳腺癌的辅助诊断方法，如定量免疫荧光与质谱联合、多重反应监测质谱（MRM-MS）等，且得到阳性结果。

基于机器学习的辅助诊断方案也是未来提高识别HER2低表达乳腺癌准确性的可能方案之一。在图像处理和定量评估中基于人工智能（AI）的数字病理学有望补充传统病理学分析，并提高HER2检测的准确性。一项多中心研究显示，与不辅助相比，当病理医生在AI辅助下解释HER2 0和1+肿瘤时，准确性有所提高（0.93 vs 0.8），即使在存在异质性的情况下，准确性也显著提高（0.68-0.89）[7]。更精准的辅助诊断方案显示了与现有方法相比更准确、可重复的HER2低表达评估的前景。然而，在将新方法引入实际临床实践之前，需要进一步研究将其定制成具有成本效益和易获得的工具，并进行广泛的分析和临床验证。继续教育、更新、质量控制和 多学科讨论的重要性在实现优化患者管理方面也不容忽视。

总结与展望

IHC/ISH检测是评估乳腺癌HER2的金标准。但是，这种方法受主观因素的影响，其结果在不同研究者之间存在较大差异。此外，HER2表达和/或扩增的异质性增加了对准确和可重复的HER2低表达评估的复杂性。为此，制定明确的指南、对前分析和分析问题进行仔细监督，以及为准确的HER2测试提供专门培训，在这一过程中起着至关重要的作用。此外，引入具有更精确阈值的新型诊断方法对识别哪些HER2低表达患者适合靶向治疗至关重要。AI和机器学习预测在速度、准确性和成本效益方面显示了有前景的结果，并可能在未来发挥越来越重要的作用。

参考文献：

[1]Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, et al. Examination of low ERBB2 protein expression in breast cancer tissue. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):1-4.

[2]Sajjadi E，Venetis K, Ivanova M, et al. Improving HER2 testing reproducibility in HER2-low breast cancer. Cancer Drug Resist. 2022 Sep 1;5(4):882-888.

[3]Elham S, Elena GR, Elisa De C, et al. Pathological identification of HER2-low breast cancer: Tips, tricks, and troubleshooting for the optimal te st. Front Mol Biosci. 2023 Apr 3:10:1176309.

[4]Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):1-4.

[5]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.

[6]Ahn S, Woo JW, Lee K, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020 Jan;54(1):34-44.

[7]Wu S, Yue M, Zhang J, et al. The Role of Artificial Intelligence in Accurate Interpretation of HER2 Immunohistochemical Scores 0 and 1+ in Breast Cancer. Mod Pathol. 2023 Mar;36(3):100054.

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审批编号 CN-123212 过期日期 2024-11-1

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