J. Future Foods | 植物源多糖对成骨细胞和破骨细胞的作用机制

Abstract

骨骼是一种动态组织，通过重塑过程不断更新自身，以保持其机械特性和钙稳态。 骨重塑过程基本上由三个连续阶段组成： 破骨细胞激活骨吸收，从分解代谢向合成代谢的转变，以及成骨细胞形成新骨。 骨丢失和骨微结构恶化会增加骨脆性和骨折风险，导致骨质疏松。 越来越多的证据表明，植物源多糖对成骨细胞和破骨细胞有显著影响，发挥抗骨质疏松作用。 根据之前的研究，牛膝、仙茅、淫羊藿、当归、黄精、铁皮石斛、巴戟天、荷叶、柿叶、肉苁蓉和其他植物来源的多糖可能有益于成骨细胞和破骨细胞。 其基本机制主要与许多因子的激活或抑制有关。 这些植物来源的多糖可以通过促进成骨细胞的分化和成熟或抑制破骨细胞形成来改善骨形成和吸收的动态平衡。 本篇综述总结了植物源多糖及其对破骨细胞和成骨细胞的调节机制，为骨质疏松症治疗的发展提供了依据。

Introduction

破骨细胞和成骨细胞分别在骨吸收和骨形成中起着至关重要的作用。对于一个健康成人的骨骼，再吸收的骨量通常等于形成的新骨量，从而保持骨骼的完整性和健康。然而，异常的骨重塑，即骨吸收和骨形成之间的失衡，可能导致代谢性骨疾病，如骨质疏松症（图1）。有许多风险因素导致骨重塑过程异常，如药物、内分泌紊乱、女性更年期、年龄增加、炎症性关节病、遗传因素等，其中，女性更年期和年龄增加是骨质疏松症的主要原因。随着年龄的增长，男性和女性的骨量都会逐渐减少，从而导致骨质疏松，而对于绝经期间的女性来说，雌激素缺乏会增强破骨细胞的生成，抑制骨吸收，从而加剧骨质流失问题和骨质疏松症的进一步发展。

骨质疏松症是一种常见的骨代谢疾病，影响全球约2亿人。每年有890多万骨折是由骨质疏松引起的。骨质疏松症常规治疗药物的长期使用所导致的副作用，如非典型股骨骨折、胆道疾病，甚至一些恶性肿瘤，已成为困扰患者的主要问题。因此，从植物中寻找安全可靠的活性成分已成为研究重点。

本文综述了大量具有抗骨质疏松活性的植物源多糖及其相关机制，为治疗骨质疏松症和开发多种活性天然产品提供了依据。

图1骨重塑过程

骨重塑过程

成骨细胞

成骨细胞介导骨重塑过程中的骨形成。成骨细胞分化受转录因子调控，包括Runt相关转录因子2（Runx2）、β-连环蛋白、osterix（Osx）、激活蛋白-1（AP-1）和激活转录因子4（ATF4）等。此外，SMAD1/5/8、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin信号通路也是调节成骨细胞分化的重要信号通路。除了在骨形成中的作用外，成骨细胞还通过调节破骨细胞功能来调节骨量。成骨细胞产生的核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）和破骨细胞产生的核因子-κB受体激活剂（RANK）通过细胞依赖性接触促进破骨细胞分化。骨保护素（OPG）是一种主要由成骨细胞或骨髓基质细胞产生和分泌的可溶性蛋白。该蛋白可与RANKL竞争性结合，抑制RANKL诱导的破骨细胞分化并促进其凋亡。各种转录因子和信号通路参与调节成骨细胞活性的途径如图2所示。

图2 多种转录因子和信号通路参与成骨细胞活性的调控

破骨细胞

破骨细胞是一种大的多核细胞，通过骨表面的孔洞附着在骨上，具有骨吸收功能，并将钙释放到血液中。破骨细胞是唯一能够分解矿化骨的细胞，这对骨重塑和钙稳态非常重要。调节机制如图3所示。破骨细胞主要通过刺激巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、激活RANK或其配体RANKL以及分化造血干细胞（HSC）获得。RANKL由成骨细胞分泌，是破骨细胞分化的关键调节因子。该配体可以与其受体RANK结合，在细胞质中释放肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF-6），从而激活MAPK、PI3K/AKT和经典NF-κB信号通路。这些信号通路的激活将通过增加破骨细胞相关蛋白的表达，如c-Fos、活化T细胞的核因子1（NFATc1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9），促进破骨细胞分化并增强骨吸收。作为破骨细胞分化的主要调节因子，NFATc1可以与c-Fos结合，以调节许多破骨细胞特异性蛋白，如抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、组织蛋白酶K（CTSK）、降钙素受体（CTR）和破骨细胞相关受体（OSCAR）。

此外，还有一些炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6），可能参与破骨细胞分化的调节。

图3 参与破骨细胞形成调控的各种信号因子和途径

具有抗骨质疏松作用的植物源多糖

促进成骨作用的植物源多糖

金毛蕨

金毛蕨根茎中提取的粗多糖CB70可以缓解卵巢切除（OVX）大鼠的骨丢失，并显著改善骨生物学特性。CBP70-1-2可以通过增加p-SMAD1/SMAD1的比例来增加BMP2的表达和转录活性，介导成骨标记基因（包括Runx2、Osx、OCN和OPN）的mRNA和蛋白表达的刺激，从而促进骨形成。

牛膝

牛膝多糖ABPB-4通过显著增加体外Runx2、Osx、Bsp、Ocn和Opn的mRNA表达，促进成骨细胞的增殖、分化和矿化，并发挥抗骨质疏松作用。同时，牛膝粗多糖AB70可以改善骨小梁微结构，降低血浆中骨转换的生物标志物包括Ⅰ型前胶原N末端前肽（PINP）、OCN、CTX-I和TRAP，与激素抗骨质疏松药物雌二醇的骨保护作用相似。

仙茅

仙茅粗多糖CO90在体内表现出明显的抗骨质疏松作用。均质多糖CO90-1可能是粗多糖CO90的活性成分，因为它可以有效地促进体外原代成骨细胞的增殖和分化。然而，仙茅多糖保护骨骼的潜在机制需要进一步探索和研究。

淫羊藿

淫羊藿多糖EBP在20和100 μg/mL的剂量下显著增加体外ALP活性和骨钙含量。此外，EBP治疗显著上调了成骨细胞特异性转录因子的表达，包括LRP-5、β-catenin、Runx2和Osx。

当归

当归多糖AP增强了体外间充质干细胞（MSCs）的细胞活力，上调了MSCs的Cyclin D1、Runx2、OCN、ALP和BMP-2，并促进了成骨细胞分化。同时，AP激活了MSCs中PI3K/AKT和Wnt/β-catenin的信号通路，它们是细胞增殖和分化的重要调节因子。

黄精

黄精多糖PSP通过显著上调ALP、OC、PINP和BMP-2的表达，促进了体外骨髓间充质干细胞（BMSCs）的增殖和存活。研究表明PSP显著增加了体外β-catenin的表达，并通过Wnt/β-catenin通路促进成骨细胞分化。

铁皮石斛

多糖DOP是铁皮石斛的主要成分。DOP显著增加了BMSCs向成骨细胞的分化，并抑制了脂肪生成分化。此外，DOP的体内治疗可以显著增加老年小鼠的骨量，减少骨髓脂肪组织（MAT），并降低BMSCs的氧化应激。

巴戟天

巴戟天粗多糖MOP可部分缓解OVX引起的骨质疏松症状。研究发现，MOP可以通过抑制OVX大鼠增加的骨吸收标记物（DPD、HYP、TRAP）和骨形成标记物（OCN和PINP），显著提高BMD，并恢复骨吸收和骨形成之间的平衡，这有利于减少OVX诱导的骨丢失。从MOP中进一步分离出的均质多糖MOW90-1可通过上调Runx2、Osx、OPN和OCN的表达，促进MC3T3-E1细胞的增殖、分化和矿化。

抑制破骨作用的植物源多糖

普洱茶

研究表明，长期喝茶可以增加骨密度。茶多糖（TPS）在破骨细胞形成过程中显著抑制NFATc1、c-Fos、c-Src和CTSK的表达，调节OVX大鼠的钙、ACP、IL-1β和IL-6水平。TPS可以剂量依赖性方式显著减少TRAP阳性多核破骨细胞的形成。TPS虽然显著改善了OVX大鼠的骨显微结构，但在实验期间对股骨长度和BMD没有影响。因此，推测TPS主要通过抑制RANKL诱导的破骨细胞生成来防止OVX大鼠的骨丢失。

荷叶

荷叶多糖LLEP减轻了OVX大鼠的骨微结构损伤，并抑制了雌激素缺乏导致的骨丢失。LLEP（3.13～200 μg/mL）在体外显著降低了破骨细胞分化过程中NFATc1和c-Fos的mRNA表达以及相应的蛋白质水平，并进一步下调了破骨细胞特异性基因（如ATP6V0D2、DC-STAMP和Ctsk）的转录表达。

柿叶

柿叶多糖PLE0主要由中性糖组成，包括半乳糖醛酸、半乳糖、阿拉伯糖等。PLE0通过抑制MAPK途径下调NFATc1、c-Fos表达，并抑制破骨细胞分化，从而发挥潜在的抗骨质疏松活性。

大麦叶

体外研究表明，大麦叶粗多糖BLE0通过调节MAPK/NF-κB/NFATc1途径抑制破骨细胞分化并减缓骨丢失。

肉苁蓉

肉苁蓉多糖（CDP）通过增加抗氧化酶的表达并抑制NFATc1和MAPK的活化，从而抑制破骨细胞的活性，从而减弱体外破骨细胞中RANKL介导的ROS产生。

没药

没药多糖（WCM-PE）减少了体内雌激素减少导致的骨小梁损失和脂质积累。此外，WCM-PE通过抑制RANKL诱导的c-Fos和NFATc1的过度表达以及下调破骨细胞特异性基因（Atp6v0d2、DC-STAMP和CTSK）的表达，在体外发挥抗骨质疏松作用。

促进成骨和抑制破骨细胞的双重作用

菟丝子

从菟丝子种子中提取的总多糖CSP在体内可改善雌激素缺乏导致的体重增加和骨质流失。进一步研究表明，CSP处理抑制TRAP活性和破骨细胞特异性基因表达（TRAP、NFATc1、c-Fos和CTSK），并降低CTX水平。相反，CSP治疗恢复了IGF和TGF-β水平，增加了Osx、BMP-2、Smad5和Runx2的表达水平，表明CSP可以通过同时抑制骨吸收和促进骨形成来改善骨代谢。

骨碎补

骨碎补多糖（DFPW）抑制雌激素缺乏导致的OVX大鼠脂肪沉积，并恢复受损的骨微结构、BMD和BMC（Ca、P和Mg）。此外，DFPW降低了OVX大鼠的ALP活性和DPD浓度。

续断

续断多糖（DAP）（200和50 mg/kg）可显著降低OVX大鼠雌激素缺乏引起的体重增加，同时DAP（200 mg/kg）能够较好地恢复骨小梁面积和结构。DAP治疗抑制OVX大鼠RANKL和RANK的表达，升高OPG和VEGF的表达，显著促进PI3K、AKT和e-NOS蛋白的磷酸化表达诱导激活PI3K/AKT/eNOS信号通路，参与DAP对成骨的促进作用并改善了血管生成。

Conclusion

通过总结多种具有抗骨质疏松作用的植物源多糖，发现植物源多糖可以调节ERK/JNK/p38、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、BMP2/SMAD1等多条信号通路及相关因子（图4），促进成骨细胞的增殖、分化和矿化或抑制破骨细胞的生成，恢复骨吸收和骨形成的动态平衡，达到防治骨质疏松的目的。

图4 各种植物多糖抗骨质疏松活性示意图

第一作者

任梦洁，女，现于河南大学药学院攻读中药学硕士学位，主要研究方向为植物源多糖抗骨质疏松的作用机制等。

通信作者

王金梅，女，河南大学药学院副教授，硕士生导师。主要研究方向：药食两用资源活性成分及其作用研究。先后主持河南省科技厅科技攻关等项目3项，河南省教育厅项目2项，参与科技部重大专项1项，国家市场监督管理总局项目2项，在International Journal of Biological、Macromolecules、Food & Nutrition Research、Molecules、Chemistry Central Journal 和Carbohydrate Research 等杂志上发表SCI 论文10余篇，授权中国发明专3项，主讲《生药学》、《中药炮制学》等课程。

A review: the mechanism of plant-derived polysaccharides on osteoblasts and osteoclasts

Mengjie Rena, Adel F. Ahmedb,c, Meng Lia, Menghan Lia, Zhiruo Yana, Jinmei Wanga,b,*

a National R&D Center for Edible Fungus Processing Technology, Henan University, Kaifeng 475004, China

b Joint International Research Laboratory of Food & Medicine Resource Function, Henan Province, Kaifeng 475004, China

c Medicinal and Aromatic Plants Researches Department, Horticulture Research Institute, Agricultural Research Center, Giza 12511, Egypt

*Corresponding author.

Abstract

Bone loss and deterioration of bone microarchitecture would increase the bone fragility and fracture risk, leading to the osteoporosis. More and more evidences proved that plant-derived polysaccharides could have a remarkable influence on osteoblasts and osteoclasts, exerting anti-osteoporosis effects. According to the previous research, the extract of Cibotium barumoz, Achyranthes bidentata, Curculigo orchioides, Epimedium brevicornum, Angelica sinensis, Polygonatum sibiricum, Dendrobium officinale, Morinda officinalis, Nelumbo nucifera, Diospyros kaki, Hordeum vulgare, Cistanche deserticola, Commiphora Myrrha and other plant-derived polysaccharides could benefit to the osteoblasts and osteoclasts. The essential mechanisms are mainly related to the activation or inhibition of many factors, including runt-related transcription factor 2 (Runx2), β-catenin, osterix (Osx), activator protein-1 (AP-1), osteocalcin (OCN/BGP), alkaline phosphatase (ALP), osteopontin (OPN), bone morphogenetic protein (BMP), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/C-Jun N-terminal kinase (JNK)/extracellular regulated protein kinase (ERK), osteoprotegerin (OPG), receptor activator of nuclear factor-κB (RANK), monocyte/macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF-6), receptor activator of nuclear factor (NF)-κB ligand (RANKL), nuclear factor of activated T cells 1 (NFATc1), c-Fos, matrix metallopeptidase-9 (MMP-9), glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)/β-catenin, nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2), as well as these related pathways, such as Wnt/β-catenin, BMP-2/SMAD1/5/8, PI3K/AKT, OPG/RANKL/RANK, NF-κB, MAPKs, etc. These plant-derived polysaccharides could improve the dynamic balance of bone formation and resorption through promoting the differentiation and maturation of osteoblast or inhibiting its formation. The reviewed plant-derived polysaccharides and their regulating mechanisms on the osteoclasts and osteoblasts provide the evidences for the development of osteoporosis therapeutics.

Reference:

REN M J, AHMED A F, LI M, et al. A review: the mechanism of plant-derived polysaccharides on osteoblasts and osteoclasts[J]. Journal of Future Foods, 2024, 4(3): 183-192. DOI:10.1016/j.jfutfo.2023.07.001.

文章编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅

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