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祝贺!北京大学合作最新Nature

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单胺类神经递质,如多巴胺和血清素,控制着重要的大脑通路,包括运动、睡眠、奖励和情绪。单胺能回路的功能障碍与各种神经退行性疾病和神经精神疾病有关。囊泡单胺转运蛋白(VMATs)将单胺打包到囊泡中进行突触释放,对神经传递至关重要。VMATs也是许多不同病症的治疗药物靶点。尽管这些转运体很重要,但VMATs的底物转运和药物抑制机制仍然难以捉摸。

2023年11月1日,美国圣裘德儿童研究医院李佳学、北京大学张哲共同通讯在Nature在线发表题为“Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2”的研究论文,该研究报道了人源VMAT2蛋白结合抑制剂TBZ(tetrabenazine)、RSP(reserpine,利血平)及其底物5-羟色胺(5-HT)的冷冻电镜结构,揭示了两种抑制剂发挥功能以及VMAT2转运底物的分子机制。

值得注意的是,这两种药物使用完全不同的抑制机制。Tetrabenazine以面向管腔的构象结合VMAT2,将管腔门控盖锁定在闭塞状态以阻止运输周期。相反,利血平以面向细胞质的构象结合,扩大前庭并阻断底物进入。VMAT2的结构分析还揭示了转运体异构化后的构象变化,从而驱动底物转运到囊泡中。这些发现为理解突触囊泡转运体包装神经递质的生理和药理学提供了一个结构框架。

单胺类—多巴胺、血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素和组胺—是必不可少的神经递质。单胺能神经元回路调节生理和认知功能,如运动、循环、睡眠、奖励和情绪。这些神经回路的功能障碍会导致一系列精神或神经退行性疾病,包括抑郁症、帕金森氏症和舞蹈病。突触前神经元合成的单胺被VMATs包装到突触囊泡中。缺乏这些转运蛋白的敲除小鼠表现出异常的脑单胺稳态,并在出生后不久死亡,而人类VMAT编码基因的突变会导致死亡率增加、发育迟缓、肌张力障碍和帕金森病,这突出了VMAT在神经传递中的关键作用。VMATs也是高血压、精神病性躁动、精神兴奋剂滥用、亨廷顿舞蹈病相关舞蹈病和其他多动运动障碍的治疗靶点。尽管这些转运体具有生物学和临床意义,但VMATs底物转运和药物抑制的分子基础尚不清楚。

VMATs属于SLC18转运蛋白家族,属于主要促进蛋白超家族(MFS) 。它们作为质子偶联的反转运体,利用来自囊泡质子梯度的能量来驱动单胺的易位。由于其广泛的底物特异性,VMATs可以将不同的单胺类神经递质转运到突触囊泡中。在哺乳动物中已经确定了两个VMAT成员:VMAT1 (SLC18A1)主要在外周内分泌细胞中表达,而VMAT2 (SLC18A2)更广泛地表达,并作为神经元中单胺包装的主要转运蛋白。与其在神经生理学中的关键作用一致,VMAT2是多种药物的有效靶点。

事实上,TBZ及其衍生物(deutetrabenazine和valbenazine)抑制单胺包装进入囊泡,并已被用于治疗舞蹈病相关的亨廷顿氏病和其他运动障碍。另一种VMAT2抑制剂利血平是最早用于治疗高血压的药物之一,虽然有效,但由于其潜在的副作用,它现在被认为是二线疗法。值得注意的是,这两种药物对VMAT2的抑制不同:TBZ是一种非竞争性抑制剂,而利血平是一种竞争性抑制剂。此外,虽然TBZ对VMAT2具有特异性,但利血平可以抑制这两种亚型。先前的研究为VMAT2功能和药理学的分子基础提供了有价值的见解。然而,仍然缺乏关于这些过程的详细结构信息,这是理解单胺神经递质包装机制和开发新治疗剂的关键。

VMAT2与治疗药物复合物的冷冻电镜结构(图源自Nature)

该研究报告了人类VMAT2结合抑制剂TBZ和利血平或底物5 -羟色胺的冷冻电镜结构,提供了SLC18家族的结构视图。这些结构以不同的构象捕获VMAT2。结合功能研究,它们阐明了底物识别和药物抑制的原子细节,并提出了底物在囊泡膜上的运输机制。这些结构和机制的见解建立了一个分子框架,以了解VMAT2以及SLC18家族中相关的水泡性神经递质转运蛋白。

美国圣裘德儿童研究医院李佳学研究员和北京大学张哲研究员为本文共同通讯作者。美国圣裘德儿童研究医院博士后Shabareesh Pidathala、北京大学前沿交叉学科研究院生命联合中心2020级博士生廖述筠和美国圣裘德儿童研究医院博士后戴亚鑫为本文共同第一作者。美国圣裘德儿童研究医院李肖和张齐伦,以及张哲课题组前技术员龙昌坤对本文做出重要贡献。另外,美国圣裘德儿童研究医院细胞和组织成像中心的工作人员、北京大学生命科学学院郑鹏里研究员及博士生简舒怡也为本研究提供了帮助。

本研究得到国家重点研发计划重点专项、国家自然科学基金面上项目、生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室、北京大学生命科学学院启东产业创新基金、李革-赵宁生命科学青年研究基金、美国NIH和ALSAC的资助;并依托北京大学生命科学学院公共仪器中心凤凰工程蛋白质平台的技术支持。

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