CAR-T的 “阿喀琉斯之踵” 和CAR-DNT的中国雄心

相比于CAR-T细胞疗法，CAR-DNT细胞疗法并不为人熟知。然而中国很可能诞生全球首个获批临床应用的CAR-DNT细胞药。

CAR-T的阿喀琉斯之踵

DNT（Double Negative T，双阴性T）细胞是指人外周血中正常存在的CD3+CD4-CD8-的T 细胞亚群，占外周血T细胞总数的3-5%。

加拿大多伦多大学医学院张丽教授团队是国际上最早发现和研究DNT细胞的团队之一，2000年在在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》 发表论文，第一次报道了DNT细胞具有抗原特异性抑制移植排斥反应的功能特征和机理。

DNT细胞表面表达CD3分子和αβ-或γδ-T细胞受体（T Cell Receptor，TCR），但不表达CD4和CD8分子，因此不同于常规的T细胞、NK细胞和NKT细胞。DNT细胞无需基因编辑，天然具备作为通用型细胞治疗产品的特征，即异体来源的DNT细胞不引起移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物反应（HvGR）。

自2017年全球首个CAR-T细胞产品CTL019在美国获批以来，当前全球已有9款自体的CAR-T细胞产品获批，包括中国3款自体CAR-T细胞产品获批。但自体CAR-T疗法面临因价格昂贵而可及性差，制备周期长，以及因患者自身T细胞质量差等因素导致无法制备自体CAR-T细胞等发展瓶颈问题。

2022年底，国际顶尖临床专业杂志《Lancet Hematology》在线发表系列综述，阐述细胞治疗在中国的进展。文中提出除靶点创新，增强功能，减少副反应之外，开发通用型（Universal）细胞疗法以提升细胞疗法的可及性是下一代CAR-T细胞产品发展的重要方向之一, 然而GvHD是阻碍通用型细胞疗法广泛应用的主要挑战之一。

瑞顺生物董事长兼首席科学官杨黎明博士则更进一步，他认为不仅要开发安全有效的通用型细胞疗法，而且还必须是Off-The-Shelf (现货)通用型，这样才能使免疫细胞疗法像药一样获得临床普及应用，成为真正意义上的颠覆性细胞治疗药品，这也是CAR-T细胞产品实现商业化突破的难点之一；而CAR-DNT细胞在这方面则具有天然优势。

“现货通用”的开发历程

杨黎明博士曾在张丽教授实验室作为联合培养博士生和博士后，从事转基因小鼠抗原特异性移植耐受研究，第一次在建立T细胞克隆的实验中意外发现DNT细胞，是2000年《Nature Medicine》文章的共同第一作者。

杨黎明博士早在90年代初期就在上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）上海市免疫学研究所作为课题负责人，带领团队开展了LAK细胞和TIL细胞的基础和临床应用研究，发表了系列相关学术论文。作为临床医学专业毕业的科研人员，杨博士对于将实验室研究成果进行临床转化有一种发自内心的冲动，而DNT细胞为这种冲动带来了最大的释放，并很有可能让中国的现货通用型免疫细胞疗法的临床开发和商业化走在世界前列。

2012年杨黎明博士从美国回国创立了瑞顺生物并于2017年把开发基于DNT细胞产品的现货通用型免疫细胞疗法作为公司战略发展重点。

瑞顺生物研发的第一款产品RC1012注射液是一款非基因编辑的同种异体DNT细胞免疫治疗生物制品，2020年11月获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展治疗复发/难治急性髓系白血病（Relapsed and Refractory Acute Myeloid Leukemia，r/r AML）的I期临床试验，是国内首个被批准用于注册人体临床试验的从健康捐赠者外周血提取并在体外扩增获得的通用型免疫细胞新药。

中国科学技术大学附属第一医院血液内科朱小玉教授团队、张丽教授团队以及瑞顺生物团队共同在2020年《Blood》和2022年《American Journal of Hematology》发表研究文章，报道了RC1012注射液用于治疗移植后复发AML的安全性和有效性：

• 在入组的12例移植后复发AML患者中，最终10例完成3次第三方健康供者DNT细胞回输。所有患者DNT细胞回输后安全性好，无移植物抗宿主病(GvHD)发生。

• DNT细胞3次回输后疗效评估，总反应率50% (5/10) ，1年的总生存率 (OS)为60.0%。长期完全缓解率（CR）为40%，达到3.8年，生存最长患者的CR已超过49个月。

如果说治疗r/r AML是DNT细胞产品进军通用型免疫细胞疗法“打响的第一枪”，那2022年8月NMPA批准RC1012注射液细胞制剂类型由新鲜制剂变更为冻存制剂则是DNT迈向“现货通用”的一个里程碑，成为全球首款未经基因编辑的现货通用型DNT细胞治疗产品获批用于人体的注册临床试验。

杨黎明博士指出， 细胞制剂从新鲜变更为冻存制剂，看上去只是剂型改变，其实对通用型细胞产品来说这是一个质的飞跃，使细胞疗法与大家熟知的其它药物一样，成为现货可取的产品，真正具备了药物的属性。

“相比于其它细胞疗法平台 -比如NK细胞，现货通用型DNT细胞在冷冻后复融仍可保持很高的生物活性。” 杨黎明透露。

CAR-DNT细胞疗法的中国雄心

2017年至今是CAR-T疗法研发及临床应用在全球高速发展的六年，也是卯足了劲专注于开发现货通用型DNT细胞疗法的瑞顺生物急速狂飙的六年。

瑞顺生物在研的第二款现货通用型DNT 细胞产品RJMty19注射液带了点“火药味”，因为这是一款带上了CAR的第二代增强型DNT细胞产品，即靶向CD19的CAR-DNT产品。在当前美国和中国获批的9款CAR-T细胞疗法中，有6款是靶向CD19。

杨黎明博士指出，不同于CD19-CAR-T，RJMty19注射液无需对健康捐赠者来源的DNT细胞进行基因敲除以避免GvHD和HvGR，可直接引入CAR基因片段而实现现货通用型CAR-DNT细胞的制备，极大地提高了开发效率和安全性。

进入2023年下半年，RJMty19注射液的研发提速前行。

2023年10月24日，RJMty19注射液治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应症IND申请又获NMPA药品审评中心（CDE）正式受理。

而在此不到一个月前（2023年9月26日），RJMty19注射液用于治疗复发/难治性自身免疫性疾病的新药研究申请（IND）获CDE受理。

在全球范围内，目前尚未有任何CAR-T细胞产品上市治疗自身免疫性疾病，但国际上对于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的关注热度正持续上扬。瑞顺生物在该赛道的快速布局有望让在价格、可及和使用便捷性方面较自体CAR-T细胞产品都具有显著优势的CAR-DNT细胞产品的临床开发与CAR-T基本同步。这对于CAR-DNT进入主流，与CAR-T并驾齐驱意义重大。

作为CAR-T细胞产品的追赶者，CAR-DNT细胞对于新靶点的开发可以瞄准CAR-T细胞的成熟靶点，但是让瑞顺生物对未来信心满满的最重要“定海神针”还是DNT细胞在开发现货通用型细胞疗法上的天然优势和这些年积累的经验和临床数据。

“当前的CAR-T细胞必须1对1制备，即一个患者一个CAR-T细胞产品, 无法通用，导致目前的CAR-T疗法价格昂贵，多数患者不可及；而DNT细胞的天然优势以及瑞顺生物在制备现货通用型DNT细胞上的领先优势不但能让中国在细胞治疗领域有可能站在前列，引领世界，而且可以让中国患者首先从更安全，更可及、更方便使用的治疗中得到巨大的生存获益，这是我们目前设立的追求目标。” 杨黎明博士平静地说。

瑞顺于2017年获得Pre-A轮融资， 2021年再获1.37亿人民币的A轮融资，2022年完成5900万元人民币A+轮融资。身处高投入、高风险的生物制药行业，瑞顺生物的未来发展离不开持续的资本投入。对此杨黎明博士表示，DNT/CAR-DNT细胞在临床治疗上的数据已证明了该细胞的市场潜力，当前其发展的一个关键是让更多的中国医生了解DNT/CAR-DNT细胞产品的潜力，有更多研究者愿意发起或参与临床研究。

研究者发起的临床研究（IIT）在推进RJMty19注射液治疗r/r NHL的注册临床研究申请过程中发挥了重要的作用。就在该产品治疗r/r NHL IND申请获CDE受理之前，今年8月，由浙江大学医学院附属第二医院血液科发起并开展的RJMty19注射液治疗r/r NHL的临床研究（NCT05453669）取得了突破性成果，已被2023年美国血液学会（ASH）年会接受，将在今年12月以墙报形式与全球同行交流。

• 12名患者完成DLT评估（剂量限制性毒性），均未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）、严重不良事件（SAE），临床安全性良好。

• 在临床疗效方面，随着剂量增加，临床疗效显著提升； 第 4 剂量组 3 例受试者在单次给药后都获得不同程度的临床缓解，客观缓解率（ ORR ）为 100% （ 3/3 ），完全缓解率（ CRR ）为 33.3% （ 1/3 ）。

“药物研发是一个极其严谨的科学探索过程，因为我们需要极其可靠的临床研究数据和循证医学证据来证明药物的临床疗效和安全性” ，杨黎明博士指出，“但只要选对赛道且手握好药，再冷的寒冬我们也有信心穿越！”

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