信达生物：玛仕度肽（GCGP/GLP-1RA）平均48周减重18.6%、ALT降幅达45.5%，减重、代谢“六项全能”

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2023年10月30日，信达生物宣布旗下玛仕度肽高剂量9 mg在中国肥胖受试者中的II期临床研究继24周主要研究终点达成后，完成48周治疗期，减重疗效显著，安全性优异，并展现多项代谢获益，提示其有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理中替代手术方案的潜在更优选择。

玛仕度肽由信达生物和礼来公司共同开发，两家公司于 2019 年合作，在中国共同开发和商业化该候选药物；公司计划将于2023年底启动玛仕度肽9 mg在中国肥胖受试者中的III期临床研究。

关于II期研究最新数据

这是一项在基线平均体重指数(BMI)34.3 kg/m2的中国肥胖受试者中开展的评估玛仕度肽9 mg疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，共纳入80例受试者，按3：1的比例随机接受每周一次玛仕度肽9 mg或安慰剂治疗。研究的主要终点是治疗24周后与安慰剂相比受试者体重相对基线的百分比变化，随后作为一项延伸性研究，自愿继续接受治疗的受试者将延长治疗至48周。结果显示：

在减重适应症上，

• 该研究的主要终点于2023年5月已达成，即治疗24周后，玛仕度肽 9 mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−15.4%，分别有31.7%和21.7%的受试者体重较基线下降至少15%和20%。

• 在达到24周主要终点后，59例受试者（玛仕度肽组43/60例，安慰剂组16/20例；整体平均基线BMI 34.7 kg/m2，平均基线体重98.4 kg）同意继续接受24周研究药物双盲延长期治疗。

• 治疗48周后，玛仕度肽9 mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−18.6%，平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8 kg；玛仕度肽9 mg组中51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上。

• 与体重变化相对应，48周治疗期间玛仕度肽9 mg组受试者的腰围和血压等指标持续下降。

在其他代谢指标上，

• 在基线肝脏脂肪含量（由MRI-PDFF测量）超过5%的受试者中，玛仕度肽9 mg组治疗24周后肝脏脂肪含量较基线平均百分比下降73.3%。在所有玛仕度肽9 mg组受试者中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平在治疗24周后相对安慰剂的降幅达45.5%。以上获益在至48周延长治疗期继续维持。

• 在24周主要终点时，玛仕度肽9 mg组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和血尿酸水平（UA）下降幅度显著优于安慰剂，且降幅在至48周延长治疗期继续维持；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平在整个48周治疗期间维持稳定。

在安全性上，

• 48周治疗期间，无受试者因不良事件提前终止研究药物治疗，未发生严重不良事件。

• 胃肠道不良反应（恶心、呕吐和腹泻）是最常发生的不良事件，绝大多数为轻度或中度。延长治疗至48周，胃肠道不良反应的发生率明显降低，绝大多数为轻度。

• 24周主要终点时，玛仕度肽9 mg组的心率平均增幅与安慰剂组相近，且延长治疗至48周未见心率的进一步增加。整个48周治疗期间未见心血管风险增加的安全性信号。

• 48周治疗期间，整体安全谱与GLP-1类药物和玛仕度肽的既往研究中观察到的保持一致，且未发现新的安全性信号。

关于玛仕度肽

玛仕度肽是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂，除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应，预计可以改善葡萄糖耐量并减重。开发的6mg/9mg剂型针对不同体重人群的减重需求，具备成为BIC的国内“重磅炸弹”的潜质，在减重、代谢获益“六项全能”。

作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。玛仕度肽是国内研发进度最快的双靶点GLP1RA，6mg剂量的减肥适应症3期临床预计将在今年读出数据，并在2024年底到2025年初获批上市。

2023年5月，公司宣布玛仕度肽的高剂量9 mg在中国肥胖受试者的II期临床研究中24周主要研究终点达成，结果显示：

• 治疗24周后玛仕度肽9 mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值达-15.4%；体重较基线的平均变化与安慰剂组差值为-14.7 kg；

• 同时，玛仕度肽9 mg组分别有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受试者体重较基线下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰剂组无受试者体重降幅达到5%。

玛仕度肽成为第一种在24周的治疗中实现了>15%的体重减轻的双靶点激动剂，较其他经典GLP-1类药物具有临床疗效上的优势。

关于GLP-1多靶点激动剂

与单一GLP-1RA相比，多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力。新的开发方向致力于将GLP-1RA与涉及能量和营养方面的其他治疗路径相结合，如与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）、调节能量代谢的胰高血糖素（GCG）等相结合发挥协同作用。

1、GIPR/GLP-1RAs

GIP是一种肠促胰岛素，由小肠上部的K细胞分泌，正常生理条件下，餐后GIP水平大约是GLP-1的四倍。

与GLP-1不同的是，GIP具有糖依赖的促胰高血糖素性和促胰岛素性，即低血糖条件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖条件下刺激胰岛素分泌。

2、GCGR/GLP-1RAs

GCG是一种含有29个氨基酸的肽，由胰腺α-细胞在低水平血糖时分泌，通过刺激糖原分解和糖异生来提高血糖浓度，从而改善低血糖状态。

研究表明，GCG对身体脂肪量、营养摄入和能量平衡都有有益的影响。将GLP-1R激动剂的厌食和降糖作用以及GCGR介导的能量消耗增加作用相结合，具有较大应用前景。

临床研究显示，针对超重和肥胖的T2D患者，与安慰剂相比，GCGR/GLP-1RAs降低了体重和肝脏脂肪含量，同时改善了糖耐量。

3、GCGR/GIPR/GLP-1RAs

葡萄糖稳态由葡萄糖依赖的GLP、GLP-1及GCG调节，选择将这三个靶点结合，旨在最大限度的提高代谢益处，减少副作用。

多靶点药物结构示意图

据不完全统计，全球有超30家药企的多靶点药物研发进入临床阶段，其中进展居前的为礼来的替尔泊肽及瑞他鲁肽。除玛仕度肽已进入临床Ⅲ期阶段，恒瑞医药的HR-17031及HRS-9531已进入Ⅱ期阶段。

关于GLP-1的市场规模及预测

根据Bloomberg披露，2022年全球GLP-1产品销售已达230亿美元，诺和诺德的司美格鲁肽占据将近一半市场份额（47.5%），其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分别为84.4、16.0、8.74亿美元，利拉鲁肽药物Victoza、Saxenda分别实现销售收入17.4 、15.1亿美元，共占14.1%市场份额。礼来的度拉糖肽2022年销售额为74.4亿美元，替尔泊肽2022/2023Q1销售额分别为4.83/5.68亿美元，上市后销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽。

1、糖尿病市场规模及GLP-1销量预测

根据弗若斯特沙利文报告，全球糖尿病药物市场规模由2016 年的602 亿美元增长到2020 年的697亿美元，到2025 年，全球抗肿瘤药物市场规模预计达到902 亿美元，2020-2025 年CAGR 预计为5.3%。中国糖尿病药物市场规模由2016 年的470 亿元增长到2020年的632 亿元，到2025 年，中国糖尿病药物市场规模预计达到1161 亿元，2020-2025 年CAGR预计为12.9%。

GLP-1RA 药物在糖尿病市场的占比不断提升。根据弗若斯特沙利文数据，2016-2020 年全球GLP-1RA 市场由52 亿美元增长至131 亿美元，复合增长率为25.9%，中国GLP-1RA 市场从4亿元增长至16 元亿元，复合年增长率高达46.9%，远高于糖尿病用药整体市场增长率。到2030 年，全球GLP-1RA 降糖市场规模有望超400 亿美元，中国市场有望超500 亿元。

2、减肥市场规模及GLP-1销量预测

根据弗若斯特沙利文统计，2016-2020年，全球减肥药物市场规模由18.0亿美元增长至26.0亿美元，CAGR为7.6%；2016-2021年，中国减肥药物市场规模由2016年的2.6亿元增长至2021年的约30亿元，CAGR达50.3%。

根据GlobalData 估计，受GLP-1RA 全球研发热潮和相关产品在减肥适应症上的亮眼临床数据驱动，到2031 年全球减肥药物市场规模将达到371 亿美元，2021-2031年CAGR为31.3%。根据沙利文数据，到2030 年中国有3.29 亿肥胖人群，保守估计肥胖人群的1/10即3,290 万人有通过GLP-1 药物减肥的需求，每人每年消费4 针（对应4 个月用量），年消费1.316亿针。按照目前司美格鲁肽500 一针计算，测算到2030 年中国GLP-1 减肥药市场规模将有望达到658 亿元。

2019-2022 年GLP-1RA减重药物销售情况

参考资料

1、公司官网

2、国信证券、中泰国际研究院、华金证券、民生证券、国联证券、国泰君安证券、华安证券研究所

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