北京
10月25日，Alnylam Pharmaceuticals公布了其RNAi疗法ALN-APP治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的临床I期试验的积极中期结果。
试验结果显示，单剂量ALN-APP的持续药效可长达10个月，同时，与AD和CAA相关的淀粉样蛋白片段Aβ42和Aβ40显著降低。
积极临床数据
ALN-APP是一种靶向淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法药物，由Alnylam与Regeneron合作开发。
这项临床I期试验招募了20例患者，分为3个单剂量队列，给药方式为鞘内给药（脊髓注射）。
安全性方面，单剂量ALN-APP的耐受性良好，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。脑脊液（CSF）安全性生物标志物、常规实验室和探索性生物标志物神经丝轻链（NfL）均未显示出异常趋势。
有效性方面，接受单剂量75mg ALN-APP治疗的患者CSF中可溶性APPα （sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）均快速持续降低，最大降幅分别为84%和90%。单次75mg剂量后10个月，sAPPα和sAPPβ仍能降低33%和39%。
ALN-APP持久降低sAPPα（来源：Alnylam官网）
此外，探索性疾病相关生物标志物的数据显示，脑脊液中Aβ42和Aβ40的显著减少，Aβ42和Aβ40是淀粉样蛋白肽的可溶性形式，在AD和CAA中聚集成淀粉样蛋白沉积物。单次给药75mg ALN-APP两个月后，脑脊液Aβ42和Aβ40的平均减少量分别为49%和71%。
ALN-APP显著降低CSF中的Aβ42和Aβ40水平（来源：Alnylam官网）
目前，单剂量ALN-APP的进一步探索正在Ia期临床部分进行中。此外，第一名患者现已在Ib期临床部分（多剂量部分）中给药。Ib期临床部分首先在加拿大启动，现在也已获得在英国和荷兰进行所需的所有批准。
Alnylam ALN-APP项目负责人Tim Mooney说:“这些中期数据表明单剂量ALN-APP可以实现深度靶向作用、长时间作用，也进一步说明了RNAi疗法在沉默中枢神经系统（CNS）致病基因方面的潜力。我们会继续进行Ib部分，进一步探索ALN-APP治疗AD和CAA的机会。”
RNAi疗法领导者
Alnylam的RNAi疗法利用两种方法将siRNA递送到靶组织——脂质纳米颗粒（LNPs）和偶联物。其中ALN-APP是首个使用Alnylam专有的偶联平台递送到CNS的临床项目，也是首个在人类大脑中证明基因沉默的RNAi疗法药物。
2’-O-hexadecyl（C16）是附着在siRNA上的短脂质链，具有亲脂性，能与细胞膜或膜蛋白相互作用，可应用于CNS、肺和眼睛等细胞的递送。
C16-siRNA偶联平台原理（来源：Alnylam官网）
Alnylam的RNAi疗法药物管线专注于4个治疗领域：基因药物、心脏代谢疾病、传染病、CNS/眼部疾病。
Alnylam整体管线（来源：Alnylam官网）
Alnylam成立于2002年，2004年IPO，2018年首款RNAi疗法药物获批。经过20余年的发展，Alnylam已经成为了RNAi疗法的领导者。期待RNAi疗法获得更多突破，造福广大患者。
参考资料：
[1]https://investors.alnylam.com/press-release?id=27761
[2]https://www.alnylam.com/
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