清华大学李景虹院士团队：新研究揭示SOCS1在胶质母细胞瘤中存在关键作用

导语

免疫疗法已在多种癌症治疗方面取得显著进展，然而，对于胶质瘤（GBM）的治疗而言，大多数免疫疗法的整体生存益处相对较低。脑部免疫系统与其它器官存在明显差异，其中血脑屏障和血肿瘤屏障等生物屏障不仅限制了药物输送，也大幅削弱了脑肿瘤的免疫治疗效果。近日，清华大学李景虹院士团队在脑胶质瘤免疫治疗方面取得新突破，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.。

前沿科研成果

新研究揭示SOCS1在胶质母细胞瘤中存在关键作用，具有肿瘤微环境靶向作用的纳米药物沉默SOCS1、激活抗肿瘤免疫响应并显著抑制胶质瘤生长

细胞因子信号转导抑制因子（suppressors of cytokine signaling, SOCS）通过与细胞因子受体的亚基和Janus激酶（JAK）上的酪氨酸磷酸化位点整合，从而加速敏化受体的蛋白酶体降解并消除刺激以继续激活传输通路来干扰经典的JAK/STAT通路。其中，SOCS1通过抑制T细胞和其他免疫细胞中的JAK发挥负反馈调节信号作用。研究表明，SOCS1可以抑制树突状细胞成熟和T细胞增殖。鉴于此，研究人员对肿瘤基因组图谱数据库（TCGA）和中国胶质瘤基因组图谱数据库（CGGA）的数据进行生物信息学分析，确定SOCS1在肿瘤侵袭和肿瘤进展中的表达水平。分析发现，GBM肿瘤组织中SOCS1的表达水平显著升高，尤其是在WHO IV级患者中，这种升高更加明显。此外，高SOCS1表达与较短的存活中位数相关，凸显了SOCS1对GBM患者总体生存不利的事实。胶质瘤病人样本免疫组化结果也表明，相较于II和III级肿瘤，IV级GBM中SOCS1蛋白水平显著升高。这些结果表明SOCS1可能成为GBM高效治疗的新潜在靶标。

近日，清华大学李景虹院士团队在改善胶质瘤免疫微环境，增强胶质瘤免疫治疗方面取得新突破。在这项研究中，研究人员设计了一种多功能纳米药物，用于在GBM的肿瘤微环境中沉默SOCS1并引发强大的抗肿瘤免疫反应。他们将合成高密度脂蛋白（sHDL）作为纳米载体，并通过多肽修饰赋予纳米载体血脑屏障（BBB）渗透能力。为激活抗肿瘤免疫响应，在纳米载体上修饰沉默SOCS1的siRNA、胶质瘤特异性抗原肽和免疫佐剂，这些功能组分组装成复合纳米药物THDL@Ag@CpG-siSOCS1。该纳米药物在小鼠体内靶向聚集到肿瘤微环境，促进树突状细胞的成熟和T细胞的增殖，引发强大的细胞毒性T淋巴细胞反应，抑制了胶质瘤的生长，显著延长了肿瘤小鼠的中位生存期。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究人员通过生物信息学分析发现，SOCS1基因的高表达与GBM患者的低生存率密切相关，表明SOCS1在GBM的发展和患者预后中扮演了不利角色。进一步的免疫组化实验证实，高级别GBM患者的脑组织中SOCS1蛋白的表达水平显著上调，进一步证明了SOCS1的不利作用。靶向肽修饰的高密度脂蛋白纳米载体（THDL）被用于递送siRNA、抗原肽和免疫佐剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究结果表明，THDL不仅能促进药物穿过体外血脑屏障模型，也能够将药物有效递送到GBM微环境中，降低肿瘤微环境中SOCS1的表达水平。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

THDL将siRNA递送进骨髓来源树突细胞中，负载在THDL上的siSOCS1有效发挥RNA干扰功能。此外，该纳米药物促进树突细胞成熟，并刺激细胞因子分泌。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在胶质瘤小鼠中，纳米药物THDL@Ag@CpG-siSOCS1有效地进入肿微环境，负载在纳米载体上的siSOCS1干扰SOCS1 mRNA，从而解除SOCS1对DC细胞成熟和T细胞激活的抑制。此外，免疫佐剂CpG和胶质瘤特异性抗原协同地的激活抗肿瘤免疫响应，有效抑制了胶质瘤细胞的增殖。

这项研究提出了一种创新策略，以提高对GBM的免疫治疗的疗效。通过改善血脑屏障的穿透，成功地将药物递送到肿瘤微环境，抑制了SOCS1的表达，并引发了强大的抗肿瘤免疫反应。此外，研究还发现高SOCS1表达与GBM患者的不良预后相关，为SOCS1成为治疗GBM的潜在靶标提供了支持。这项研究为改善脑胶质瘤患者的治疗效果提供了新方法，为免疫治疗开辟了新的道路。

该研究成果发表于国际化学领域权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）。该论文共同第一作者为清华大学博士杨春容和中国科学技术大学特任副研究员李玉捷，通讯作者为清华大学化学系李景虹院士。研究工作得到了国家自然科学基金委员会、新基石项目、中国科学院战略重点研究项目和清华万科公共卫生与卫生学科发展专项基金项目的支持。

教授简介

中国科学院院士、第十二届、十三届全国政协委员

化学系学术委员会主任，清华大学分析中心主任

近年来致力于分析化学、生物分析化学、化学生物学、纳米分析化学、单细胞分析化学、纳米电化学及环境能源电化学等领域的教学科研工作。以通讯作者在Nature Nanotechnology, Nature Biomedical Engineering, Nature Protocol, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Anal. Chem.等学术刊物上发表SCI论文400余篇，应邀在Acc. Chem. Res.，Chem. Rev., Chem. Soc. Rev.等期刊发表综述，论文被他引>56,000次，H-index 122。2014-2022年连续入选汤森路透全球高被引科学家。以第一完成人获国家自然科学奖二等奖、教育部自然科学奖一等奖、中国分析测试协会科学技术一等奖等。任Chem. Soc. Rev., ACS Sensors, Biosensors Bioelectronics, Small Methods等期刊编委。

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