剑桥大学团队发表78分顶刊综述，深度解析癌症起源理论

近几十年来，癌症一直是导致死亡的主要原因。每年全球有超过1900万人被诊断为癌症，1000万人死于该疾病，占全球死亡人数的六分之一。预计到2040年，全球每年新增癌症患者将上升到2800多万例。

这一令人沮丧的统计数字加大了预防这种疾病或及早发现这种疾病的努力

如果能够及早发现癌症，就可以在肿瘤尚未形成侵袭性之前对其进行干预和治疗，从而有更大的机会实现治愈。此外，这种早期发现的治疗创伤较小、费用相对较低，而且更有可能治愈。

但是，组织究竟是如何发生转化的，学者们仍然存在争议和争论，这阻碍了癌症预防和早期干预策略的实施。

2023年7月24日，英国剑桥大学癌症研究所的研究人员在Nature子刊Nature Reviews Cancer（IF：78.5）发布了一篇题为：Cancers make their own luck: theories of cancer origins的综述文章。

在这篇综述中，作者探讨了癌症起源的主要理论，以及细胞内在和外在因素对癌症发生发展的影响。对癌症起源的深入理解将使将大大提高我们对癌症的早期诊断能力，并实现在癌症较容易控制阶段进行更精确的治疗。

（一）癌症起源的主要理论

癌症已经成为人类健康的主要杀手，但癌症并不是随机发生的，这在儿童和成人恶性肿瘤分布的比较中最为明显。

其中儿童癌症患者相对罕见（440名儿童中有1名），且主要发生在外胚层（如脑肿瘤）和中胚层（如血液肿瘤），相反，二分之一的成年人会患上具有相对较高突变负担的癌症，并且在六十岁后几乎完全发生在上皮组织中。

这些模式强烈表明，癌症不是一个随机过程，而是由发育和衰老组织中可再生的决定因素决定的。

因此只有通过深入了解癌症的起源和发展过程，才能更好地预防和治疗这一疾病。尽管经过近百年的研究，对于癌症的起源，学者们仍然是众说纷纭。

癌症的体细胞突变理论解释了癌症发病率随年龄增长而增加，它假定癌症发生在增殖的细胞系中，这些细胞系在一生中获得6或7个DNA突变，但某些观察结果并不符合这一理论。

癌症组织理论认为，癌症其实是组织器官疾病，在致癌物等因素的刺激下，组织信号出现紊乱，细胞开始发生异常分裂增殖，最后演变成癌症。

最近提出的癌症“厄运”理论认为，大多数癌症病例都是由于正常健康细胞在DNA复制过程中发生的随机突变造成的结果。

根据该理论，三分之二的癌症病例是由于DNA复制过程中发生的随机突变造成的，而剩下的三分之一是由于环境和遗传因素造成的。

这个理论备受争议，被批评为过度简化了癌症的复杂性，没有充分考虑到表观遗传变化等内在因素，以及肿瘤微环境等外在因素的影响。

另一个最近提出的“基态”理论是一种从细胞的功能状态（基态）切入来理解细胞状态转变的创新观点。这一理论强调了癌细胞形成和生长过程中所依赖的微环境的重要性，并认为微环境在塑造癌细胞行为方面发挥着关键作用。

基态理论认为，癌症是由内在因素和外部因素共同作用产生的，这些因素汇聚在一起，形成了驱动癌症的细胞状态。

细胞内在因素包括基因突变、表观遗传变化和细胞身份变化，而外在因素包括环境因素，比如辐射、紫外线、慢性炎症和肿瘤微环境等。

接下来，综述介绍影响癌症起源的内在因素和外在因素。

（二）癌症相关的细胞内在因素

细胞内在因素是指产生于细胞内部并导致癌症发展的因素。

■ 细胞身份

目前，人们普遍认为，癌症起源于一群具有自我更新分化能力的细胞（如干细胞）从正常细胞发生恶性转化。然而，流行病学和功能研究表明，癌症并不仅仅是干细胞随机突变的结果。

细胞的身份或其原始特性可能是决定癌症风险的关键因素，不同的细胞对转化的敏感性并不相同。

不同的组织是由不同的致癌突变转化的。由于不同的干细胞群被不同的突变所转化，即使在同一组织内，并且干细胞在与增殖无关的转化敏感性方面似乎表现出与年龄相关的差异。

■ 表观基因组

在细胞内在因素中，表观基因组是影响癌症发生的主要因素，它在发育和衰老的组织中不断重塑。表观遗传学改变会影响细胞状态和癌症遗传易感性，可以通过直接或间接的方式导致癌症的发生，比如抑制或激活致癌/抑癌基因的表达。

■ DNA突变

癌症长久以来被认为是一种基因病，大规模基因测序结果表明，每种肿瘤平均有四到五种驱动基因突变，并且基因突变概率随着年龄的增长而增加。

但现在可用的大量序列数据揭示了突变与癌症风险之间更为复杂的关系。从历史上看，同义突变——那些不改变蛋白质序列的突变——被认为只是癌症的“过客”，而非同义突变则被认为是疾病的“驱动因素”。

（三）癌症相关细胞外在因素

癌症外部危险因素是增加细胞恶性转化风险的重要因素，了解这些因素对于癌症预防至关重要。

■ 肿瘤微环境

肿瘤微环境是指癌细胞所处的直接环境，包括细胞外基质、血管和免疫细胞等。细胞微环境对肿瘤发展具有重要影响，肿瘤微环境可以通过多种方式影响癌症的发展。例如，肿瘤间质和恶性细胞之间的相互作用可以重塑细胞外基质（ECM），进而影响癌症的发展。

■ 感染和微生物

长期以来，人们一直认为入侵组织的微生物是癌症风险的重要外部决定因素。

幽门螺杆菌是与感染相关的最常见的癌症诱因，其他四种最常见诱发因素是病毒，包括人乳头瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒和EB病毒。

与其他癌症危险因素类似，这些感染可以产生允许转化的表观基因组，产生导致致癌突变的基因组不稳定性，或将微环境重塑为有利于癌症形成的状态。

除了引起传染病的细菌和病毒之外，越来越多的证据表明共生微生物（统称为微生物群）也会影响癌症风险。肠道菌群最有说服力地证明了这一点。例如，具核梭杆菌通过细菌粘附素 FadA 直接结合癌细胞，进而导致 β-连环蛋白信号传导上调并促进促炎微环境，从而促进结直肠癌的发生。

■ 外源诱变剂

大规模并行测序不仅确定了哪些基因在癌症中发生突变以及发生频率，而且还能够将这些基因分离成超过 40 个可能由不同诱变过程引起的特定特征。这些特征包括与暴露于化疗、紫外线 (UV)、职业致癌物或内源酶诱变（例如通过 DNA 胞苷脱氨酶 APOBEC3 家族）相关的单碱基取代的特征。这些特征可用于预测特定癌症类型中的潜在致癌物。

值得注意的是，诱变剂对癌症风险的影响也可以通过细胞的基态来改变。

结语

总的来说，癌症是一种由细胞内部因素和外在因素相互作用形成的一类复杂疾病，每种因素都会对癌症的发生产生一定影响，而这些因素的影响可能因细胞的环境不同和癌症类型的不同而有所区别。

深入探究这些因素间的关联性至关重要，这将有望发现有效的新方法，在癌症变得无法治愈之前预防、检测和阻止癌症。

来源：中洪博元生物