2023 ESPE｜尿促性腺激素检测在性早熟诊断中的价值

*仅供医学专业人士阅读参考

要点速览

■夜间总尿液黄体生成素水平显示男童和女童青春期启动时间几乎一致

通过监测夜间总ULH水平评估的青春期启动时间不存在性别特异性。男童从青春期促性腺激素分泌激活到临床青春期启动的延迟时间明显更长。

■24小时尿促性腺激素检测可能成为性早熟的有效诊断方法

不同Tanner分期UFSH和ULH水平存在显著差异。使用约登指数选择最佳阈值，UFSH敏感性最低为90%，ULH特异性最低为90%。

■晨尿促性腺激素对中国性早熟患者诊断价值的中期分析

FMV ULH水平与青春期对GnRHST反应呈显著正相关。ULH可作为CPP辅助诊断和早期筛查的潜在生物标志物。

■中国横断面研究：晨尿黄体生成素水平可作为性早熟诊断筛查及疗效评估的可靠生物标志物

随着Tanner分期的进展，ULH水平和ULH/UFSH比值显著增加。ULH水平与GnRH激发后血清基础LH水平和峰值LH水平呈正相关。

引言：尿促性腺激素检测试验或可在未来CPP诊断中带来价值

导语

近年来中枢性性早熟（CPP）患病率逐渐升高，已引起儿童内分泌专家及社会各界的广泛关注。早期识别CPP并及时干预尤为重要，促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验虽然是诊断下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）启动的金标准，但该侵入性检测手段耗时且成本高，不便于常规筛查[1,2]。随着促性腺激素检测灵敏度、准确性和可重复性的提高，尿液中的促性腺激素可直接检测，且与血清促性腺激素具有明确相关性[1,2]。但由于缺少大样本、多中心的临床研究数据，目前还未有指南或共识确立可将尿促性腺激素检测用于CPP筛查，此次特别邀请上海市瑞金医院陆文丽教授为大家分享2023 ESPE大会报道中尿促性腺激素水平在性早熟领域的研究和既往相关研究，旨在对未来CPP诊断领域新方法的探索提供参考。

专家简介

陆文丽 教授

主任医师 硕士研究生导师

• 专业方向为儿童性早熟、矮小、肥胖、肾上腺及甲状腺疾病等

• 上海瑞金医院儿内科行政主任

• 上海医学会儿科分会青年委员

• 上海医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组委员

• 上海抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常委

• 曾任中国医师协会青春期专业委员会委员，内分泌代谢学组秘书、肾上腺组长

• 获得上海市住规培优秀指导老师、市优秀青年医师、市优秀志愿者等称号

• 2011年4月-2012年4月美国Oklahoma大学访问学者

• 从事儿科内分泌疾病的临床诊治及研究工作20余年，亚专业方向：中枢性性早熟、McCune Albright综合征、先天性肾上腺皮质增生症等疾病的基础及临床研究，与中科院分子细胞科学卓越创新中心合作，发表SCI论文多篇。主持及参与多项市科委重大项目数项

夜间总ULH水平显示男童和女童中枢性的青春期启动时间几乎一致[3]

And Demir等丹麦学者开展的一项纵向研究评估了夜间促性腺激素的分泌，检测白天和夜间尿液总黄体生成素（ULH）水平。研究纳入30例健康志愿者（男17例，女13例，基线年龄分别为3.4 ~ 15.2岁和4.3 ~ 14.3岁）。男性和女性受试者分别平均随访5.5年和5.8年，平均随访15次。在每次访视中，受试者提供24小时尿液样本，根据参与者的睡眠和觉醒节律分为睡眠时间和觉醒时间两部分。探究了青春期启动与临床青春期体征出现年龄之间的关系。

结果显示，男童和女童的夜间总ULH水平首次超过阈值0.6 IU/L的时间一致（约9.75岁）。从夜间总ULH浓度首次超过0.6 IU/L至进入青春期2期的平均时间男童为1.5岁，女童为0.3岁。

综上，在样本量有限的人群中发现，通过监测夜间总ULH水平评估的青春期启动时间不存在性别特异性。男童从青春期促性腺激素分泌激活到临床青春期启动的延迟时间明显更长。

24小时尿促性腺激素检测可能成为CPP的有效诊断工具[4]

Clément Janot等法国学者的一项回顾性队列研究评估了24小时尿促性腺激素测定对青春期早发育女童的诊断意义。研究纳入2012-2015年里昂大学医院内分泌科就诊的>4岁女童的尿液样本，测定尿卵泡刺激素（UFSH）和ULH水平（发现队列），分析Tanner分期确定青春期启动阈值。进一步纳入2021-2022年就诊于里昂大学医院的≤8岁疑似诊断为CPP的女童队列（验证队列）中，乳房发育S2期及以上进行过盆腔超声检查（S2+US+或S2+US-），验证上述确定的阈值。

发现队列和验证队列中尿液样本量分别为632份（455例女童）和43份（33例女童）。不同Tanner分期UFSH和ULH水平存在显著差异（P<0.0001）。UFSH、ULH和ULH/UFSH 比值的受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分别为0.709（0.662-0.755）、0.767（0.725-0.809）和0.753（0.710-0.796）（见图1）。使用约登指数（Youden’s index）选择最佳阈值，UFSH敏感性最低为90%，ULH特异性最低为90%。在验证队列中，UFSH（>1.1 U/24h）联合尿LH（>0.08 U/24h）检测出S2+US+女童的阳性预测值为83%。其中低于阈值（UFSH<1.1 U/24h或ULH<0.08 U/24h）的尿液检测出S1和S2+US-女童阳性预测值为93.5%。

综上，该研究结果值得在更大队列中进行大规模验证，尿促性腺激素检测具有简单、无创、且不受昼夜节律变化影响等特点，显示了其对CPP女童可能具有的诊断价值。

图1 UFSH、ULH和ULH/UFSH比值的ROC的AUC

晨尿（FMV）尿促性腺激素对中国CPP患者诊断价值的中期分析[5]

中国Feng Ye等开展的一项多中心、前瞻性和非干预性研究，评估FMV尿促性腺激素（Gn）在CPP患者筛查、诊断和随访中的价值。本研究包括两个队列：6,000例健康儿童（6-12岁）不同的Tanner分期进行分类，以探索FMV ULH的理想阈值，以及ULH/UFSH能否作为临床确定青春期的筛查指标。另一队列纳入400例CPP患者，三个月随访一次，持续一年，以确定FMV尿Gn是否与促性腺激素释放激素激发试验（GnRHST）结果相关，并将评估尿Gn在不同阈值下诊断CPP的敏感性和特异性以确定阈值。

中期分析纳入142例CPP儿童，其中92.3%为女童。FMV ULH、基础血清LH与GnRH激发的血清LH呈显著正相关（r=0.2，P<0.01，r= 0.39，P<0.001）。通过ROC曲线分析评估FMV尿促性腺激素的诊断能力。GnRHST阳性结果预测的最佳阈值为FMV ULH 1.68 IU/L [敏感性57.9%，特异性84.4%，AUC 0.700（0.639-0.757）P<0.0001]，FMV ULH/UFSH比值为0.16 [敏感性69.2%，特异性87%，AUC 0.843（0.791-0.886）P <0.0001]（见图2）。

图2 FMV ULH 1.68 IU/L和FMV ULH/UFSH比值为0.16的敏感性、特异性和AUC

综上，FMV ULH水平与青春期对GnRHST反应呈显著正相关。ULH可作为CPP辅助诊断和早期筛查的潜在生物标志物。

中国横断面研究：FMV ULH可作为CPP诊断筛查及疗效评估的可靠生物标志物[6]

中国Shumin Zhan等学者开展了一项横断面研究，旨在探索尿Gn是否可能成为青春期前或青春期后的潜在生物标志物，以期简化当前CPP的诊断和预后流程。研究纳入中国国家儿童健康临床研究中心的355例CPP女童，其中258例GnRHST结果阳性，97例GnRHST结果阴性。20例患者接受了GnRH类似物（GnRHa）治疗，并完成了6个月随访。评估FMV中UFSH、ULH、雌二醇、泌乳素、孕酮、睾酮等激素水平。

结果显示随着Tanner分期的进展，ULH水平和ULH/UFSH比值显著增加。ULH水平与GnRH激发后血清基础LH水平和峰值LH水平呈正相关。GnRHST阳性结果预测的阈值为ULH 1.74 IU/L，敏感性69.4%，特异性75.3%。联合阈值（ULH≥1.74+ULH/UFSH>0.4），特异性达86.6%。GnRHa治疗3个月后，ULH和UFSH水平相应下降。

表1 ULH、UFSH及ULH/UFSH的不同阈值和GnRHST结果的联合算法

综上，ULH可能作为CPP早期诊断和筛查的可靠生物标志物，ULH也可作为评估临床治疗效果的有效标志物。

总结

由于GnRH激发试验仍有一些不便之处，如血清促性腺激素呈脉冲式分泌，单次基础血清促性腺激素水平测定很难反映其分泌情况[7]；GnRH激发试验耗时，需要重复采样，属于一种有创检查。作为评估HPGA功能的另一种非侵入性方法，尿促性腺激素测量值得推荐。综合ESPE会议最新研究和既往研究，尿促性腺激素或可成为临床亟需的有效便捷检测手段，更好的帮助临床诊断与评估。

备注：S2+US-或S2+US+：基于盆腔超声和体征分类的患者，S2+US-即乳房发育伴盆腔超声无异常，S2+US+即乳房发育伴盆腔超声异常[4]。《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)》女童性腺发育的评估：女童盆腔B超检测显示子宫长度3.4~4.0 cm，卵巢容积1~3 ml（卵巢容积=长×宽×厚×0.5233），并可见多个直径≥4 mm的卵泡[8]。

24小时尿液标本收集方法：每次访视时，受试者提供24小时尿液样本，根据参与者的睡眠和觉醒节律分为夜间睡眠和日间觉醒部分。睡眠时间的样本在不间断夜间睡眠后以FMV尿液形式收集。尿样收集在2.5L塑料瓶中，在家中室温下保存直至送到医院。通过称重的方式分别记录睡眠时间和觉醒时间的容积，然后将等份液体与0.1%牛血清白蛋白一起储存在-20℃，直至分析[9]。

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参考文献：

[1] 马亚萍,徐庄剑,张婷婷,等. 促性腺激素释放激素类似物激发试验尿检法对儿童促性腺激素释放激素类似物疗效的判断价值[J]. 实用儿科临床杂志,2012,27(8):599-602.

[2] 张婷婷,徐庄剑,马亚萍,等. 夜尿促性腺激素检测对女童性早熟的诊断价值[J]. 实用临床医药杂志,2012,16(3):47-49,56.

[3] And Demir, et al. Sleeptime-excreted total urinary luteinizing hormone concentrations reveal that the onset of central puberty occurs at around the same time in boys and girls: a longitudinal study. ESPE Abstracts (2023) 97 FC6.4.

[4] Clément Janot, et al. Is the 24-hour urinary gonadotropin assay an effective diagnostic tool in central precocious puberty? A retrospective study of threshold setting and validation in two cohorts. ESPE Abstracts (2023) 97 FC6.3.

[5] Feng Ye, et al. First interim analysis of the value of First Morning Voided(FMV)Urinary GnRH for the Diagnosis in China CPP Patients. ESPE Abstracts (2023) 97 P1-361.

[6] Zhan S, Huang K, Wu W, et al. The Use of Morning Urinary Gonadotropins and Sex Hormones in the Management of Early Puberty in Chinese Girls[J]. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):e4520-e4530.

[7] 王咪露,吴海瑛.尿促性腺激素在评估性发育中的价值研究[J].实用临床医药杂志,2022,26(09):124-129.

[8] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)[J].中华儿科杂志,2023,61(01):16-22.

[9] Demir A, Hero M, Juul A, et al. Sex-independent timing of the onset of central puberty revealed by nocturnal luteinizing hormone concentrations[J]. Clin Endocrinol (Oxf). 2023 Sep 29.

审批号：DIP-CN-011689

有效期至：2024年10月20日

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