跨队列分析揭示翻译后修饰的泛癌模式

文丨雪月

基于系统基因组学对于肿瘤的研究彻底改变了对肿瘤生物学的理解，并且极大得改变了肿瘤患者的治疗效果。但是许多肿瘤仍然缺乏有效的治疗方法，甚至缺乏肿瘤特征的表征，凸显了肿瘤复杂的分子和表型异质性。近来，样品处理技术和质谱技术的进步，使得高通量分析量化蛋白质水平和翻译修饰成为可能。临床肿瘤蛋白质组分析联盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis ConsortiumCPTAC）经过多年的努力分析获得了针对多种肿瘤类型的蛋白质组学数据集。这些研究成果也包含了翻译后修饰的分析，并且在分析分子特征和表型的因果关系方面取得了不错的进展。但是在多种类型的肿瘤中，翻译后修饰是否存在共享的调控模式，以及翻译后修饰类型之间的相互作用，在多重翻译后修饰作用下形成的调控网络都还知之甚少。

近日，来自Broad研究所的Gad Getz团队、François Aguet团队、华盛顿大学圣路易斯分校Li Ding团队和康奈尔大学Lewis C. Cantley团队合作在Cell上发表题为Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation的文章。作者利用11个队列的1110个患者数据，分析发现了翻译后修饰的泛癌模式：磷酸化主要驱动DNA修复失调，乙酰化驱动与免疫反应相关的代谢调节改变，乙酰化和磷酸化之间相互作用可以影响特异性激酶和组蛋白调节改变。

之前CPTAC针对蛋白质组学的研究发现了基于蛋白质的肿瘤亚型，并且确定了肿瘤特异性翻译后修饰途径。在本文的研究中作者整合了CPTAC各队列的数据，对跨肿瘤类型的，共享的蛋白质和翻译后修饰模式进行泛癌分析。作者使用标准化流程分析可用队列的数据，包括体细胞突变，体细胞拷贝数改变，mRNA表达，蛋白质丰度，磷酸化，乙酰化和临床数据。最终作者获得了来自于11个队列的1110患者的数据。CPTAC分析的数据集包括10种肿瘤类型，包括胶质母细胞瘤，头颈鳞状细胞癌，肺腺癌，肺鳞状细胞癌，乳腺癌，胰腺导管腺癌，肾透明细胞癌，卵巢癌。对于每一个患者的数据，作者分析了种系和体细胞变异，量化了基因表达，蛋白质丰度以及蛋白质翻译后水平。由于作者专注于研究泛癌模式，作者分析了基因，蛋白质和翻译后修饰位点之间的重叠。翻译后修饰在每种肿瘤类型中分布模式较为离散，在队列之间共享的较少。

作者整合了11个队列中的可用数据，从14057个特征中获得了33个泛癌多组学特征，而且33个组学特征都跟3个主要特征相关：DNA损伤反应，增殖途径（MYC 和 E2F），上皮间充质转化。作者又指出了每种显著特征中的富集的前几位基因。接下来作者分别分析了各个翻译后修饰相关的特征，其中磷酸化主要驱动DNA修复失调，乙酰化驱动与免疫反应相关的代谢调节改变，乙酰化和磷酸化之间相互作用可以影响特异性激酶和组蛋白调节改变。

本文分析多个队列数千名患者样本发现了翻译后修饰的泛癌模式。更深入的了解肿瘤发生和发展的翻译后修饰过程有助于发现新的治疗靶点，扩展对肿瘤生物学的了解。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.013

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