梅栏访 | 对话AOB Pharma公司总裁Todd Krueger：引领活菌药物治疗特应性皮炎的科研前沿

Todd Krueger先生为美国新药研发公司AOB Pharma（或简称“AOB”）的总裁兼首席执行官。他全面负责AOB在全球市场的业务发展，并带领团队推动多方合作，加速创新药物的研发和市场推广。

AOB Pharma位于美国马萨诸塞州剑桥市，是一家专注于新药研发的生物制药公司，公司通过氨氧化细菌的单一菌种来解决广泛的炎症性皮肤病。AOB公司在活菌制品（或者称为活体生物药，LBP）治疗皮肤疾病的新药开发领域相较其他竞争对手（如MatriSys Bioscience, Azitra, DermBiont, Naked Biome, Xycrobe等）而言，进展最为迅速，其研发的活菌药物B244在特应性皮炎及瘙痒适应症的二期临床表现优异，已经进入了FDA第三阶段临床试验。该活菌药物无色、无味，具有快速止痒和有效减少与特应性皮炎相关的炎症标志物IL-4, IL-5, IL-13, 及IL-31的特性，此外公司在多次临床试验中都证明了其药物的高度安全性和显著的疗效，因而B244可作为特应性皮炎治疗方案中，外用糖皮质激素和JAK抑制剂及单克隆抗体之间的渐进疗法，具有巨大的市场价值。

梅斯医学有幸邀请到AOB Pharma的总裁兼首席执行官Todd Krueger接受《梅栏访》栏目专访， 向梅斯医学平台上的读者分享公司的发展策略和未来愿景，并分享其作为公司掌舵人的思考和洞察。

独创性的新疗法

活体生物药（即“LBP”）即由具有治疗作用的细菌组成的药物。最初 LBP 主要运用在胃肠道(GI)疾病上，这是 LBP 概念验证的基石。微生物组疗法的一个主要好处是其预期安全性。由于用于作为药物的微生物组往往已与人类共存了上万年，人体一般不会对这些微生物产生过大的不良反应，因而微生物组疗法往往具有极高的安全性。这一特点还加快了LBP研究进度，降低了开发成本。

传统上，特应性皮炎的治疗药物主要包括外用糖皮质激素，口服抗组胺药物、免疫抑制剂、JAK抑制剂及单克隆抗体等。糖皮质激素是治疗轻度到中度特应性皮炎的首选药物。它们可以迅速减轻炎症和瘙痒。但长期使用可能会导致皮肤变薄或其他副作用。JAK抑制剂（如Opzelura, 或ruxolitinib cream）主要用于治疗与JAK-STAT通路相关的疾病，其在许多疾病中都显示出了良好的效果，但也伴随着一些副作用，如贫血、血小板减少和感染风险。在使用JAK抑制剂时，需要进行高度的临床监测和剂量调整，以确保患者的安全。也有部分患者会因为可能导致的副作用或药物说明上的黑框警告（美国某些处方药物包装上会标注黑框，并在框内提示该药物可能伴随巨大风险，可能导致严重不良反应）而拒绝JAK抑制剂疗法。自2017年赛诺菲推出专治特应性皮炎的单克隆抗体新药达必妥(Dupixent)后，全球应用免疫疗法治疗特应性皮炎的市场占比不断提高，相关药物Licensing Out的商业价值也屡创新高。比如信达生物于2022年以2000万美元的首付款及2.47亿美元的里程碑总对价受让了Union Therapeutics的PDE4抑制剂Orismilast的中国权益。但值得一提的是，无论是PDE4抑制剂，还是单克隆抗体新药，其副作用仍然无法让人忽视。比如Dupixent已查明的副作用就包括皮肤不适、结膜炎、眼睑炎、口腔疱疹、角膜炎、单纯疱疹及干眼症等。

因而AOB的活菌药物B244将凭借其显著的有效性和极佳的安全性在渐进疗法中占有重要位置。

除特应性皮炎之外，B244对于治疗粉刺和玫瑰痤疮也有极佳的疗效。B244已经完成了粉刺适应症的2b阶段临床试验和玫瑰痤疮2a阶段的临床试验。

下图展示了一名玫瑰痤疮男患者，在其他疗法失效后，经过B244两个月的疗程，症状得到极大改善。（该患者上背部及胸部同样也有玫瑰痤疮，经过治疗后也得到了改善）

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特应性皮炎治疗：AOB的药物正在进入特应性皮炎（湿疹）和瘙痒的第三阶段临床试验。特应性皮炎是一个超过100亿美元的市场，年复合增长率达到30%。瘙痒是一个巨大的未满足的需求，AOB的药物能够快速、有效地治疗瘙痒，而且没有严重的副作用。B244药物在患处喷涂10分钟后即能开始抑制瘙痒。经过4周治疗，有56.6%的患者至少取得了瘙痒等级下降4级的治疗效果（即WI-NRS, 或Worst Itch Numerical Rating Scale，下降4级以上）。

独特的安全性： AOB的药物具有独特的安全性。在多次临床试验中，超过1000名受试者中，与治疗相关的严重不良事件为零。这种高度的安全性为药物提供了巨大的市场前景。

广泛的应用前景： B244除了特应性皮炎和瘙痒外，还有可能治疗如痤疮和酒渣鼻等其他皮肤病。

产品优势：B244提供快速的瘙痒缓解和外观改善，是一种清爽的局部喷雾，干燥时间短。它易于使用，不会留下污渍或气味，可以喷洒在任何地方。B244产品效果显著，经过4周的治疗，全部患者中28.5%取得了EASI-75（即Eczema Area and Severity Index得分至少下降75%）的治疗效果，而其中亚裔患者的治疗效果尤为显著，62.2%的亚裔患者取得了EASI-75的治疗效果。

市场策略：B244定位为渐进疗法的首选治疗方案，凭借绝佳的安全性将成为临床医师在面对中重度特应性皮炎时的首要治疗方案。

为什么要使用活体生物药？

活体生物药（LBP）是一种应用微生物组进行治疗的治疗方案。LBPs是一种有吸引力的治疗方案，其优势可以概括为：

1. 模拟自然机制：LBP能够模拟人体内的自然生物过程，与人体的生物环境相容性好，因此可能减少不良反应和副作用。

2. 针对性强：LBP可以针对性地调节人体的微生物群落，从而对特定的疾病或症状产生治疗效果。

3. 多功能性：由于LBP含有活体微生物，它们可以在人体内产生多种生物活性物质，从而实现多重治疗效果。

4. 安全性：许多LBP来源于人体的正常菌群，因此它们的安全性较高，不容易引起过敏或其他不良反应。

5. 持续效果：与传统药物不同，LBP可以在人体内持续生存和繁殖，从而产生持续的治疗效果。

6. 调节免疫系统：LBP可以与人体的免疫系统相互作用，从而调节免疫反应，这在许多疾病的治疗中都是非常重要的。

7. 多样化的作用机制：传统的药物或生物制品通过作用于特定的器官、组织或受体来发挥其效果，而LBPs则调节宿主的微生物群落和/或影响宿主途径，可能不作用于单一的特定目标。它们的效果是通过多种作用方式产生的，包括抑制病原体；产生活性分子或代谢物；激活上皮细胞等等，这意味着LBPs有潜力针对与现有药物相同的途径，为已有治疗方法的疾病提供益处，或针对不同的途径，可能帮助治疗难以治疗的疾病或没有现有治疗方法的疾病。

Todd说：“现在让我们谈谈B244这个药物本身。这个活菌药物是氨氧化细菌，它可能具有多种作用机制，包括一氧化氮的抗炎作用和亚硝酸盐的抗微生物特性。B244作用于体表时显示出免疫调节效应，并减少了与特应性皮炎病理学相关的Th2相关细胞因子IL-4的表达和IL-5和IL-13的细胞因子水平。B244可能减少金黄色葡萄球菌定植并减少Th2激活，从而改善AD的体征和症状。AOB 也产生了多种已证明对皮肤有益的代谢物，其中一些代谢物已被纳入市面上的护肤产品中。

氨氧化细菌，是氮循环中的关键要素，在地球上任何含有氨的地方都可以找到这类细菌。但进入现代社会以来，由于人们往往过渡清洁，频繁使用肥皂洗澡，破坏了体表本来应存在的氨氧化细菌菌落，导致容易发生特应性皮炎这种与自身免疫相关的皮肤疾病。而B244这种采用微生物组学疗法的治疗方案就拥有上述LBP疗法的全部优势：即模拟自然机制；有强针对性和高安全性；通过引入活菌作用于患处，有持续治疗效果；不用口服而仅仅作用于体表就可以与人体免疫系统相互作用，调节免疫反应；且拥有多样化的作用机制。

因此我们相信，用活体生物药治疗特应性皮炎及其他皮肤疾病有其独特和综合性的价值，必将在未来成为现有疗法的一个重要替代方案和渐进疗法中重要的组成部分。”

在功能性护肤品领域额外的市场机会

Todd认为B244在功能性护肤品领域也有广阔的市场前景。他提到，除药物外， B244的使用范围还可拓展至护肤消费品领域，作为药物的补充。如果公司的产品被用作消费品，如功能性护肤产品——例如祛痘爽肤水，它将成为中国市场上唯一经过FDA临床试验认证的功能性护肤产品。这种独特的定位将为消费者带来更高的产品信任度。事实上，AOB曾经有过将B244产品应用于功能性护肤品领域的尝试。在2015年至2017年，AOB曾经试验性的以Mother Dirt为商标推出功能性的护肤品及香波，作为持续收集真实的消费者使用数据用于药物开发的计划的一部分。尽管彼时因为公司正在全力进行特应性皮炎和其他适应症的一二期临床，这些护肤产品并未作为公司业务的主要方向，但消费者对这些护肤品的效果有极佳的反馈。很多消费者表示这些产品改善了困扰他们多年的皮肤问题。

AOB将在中国市场与中国本地的合作伙伴共同致力于开发功能性护肤品。考虑到中国庞大的消费市场对功能性护肤品的深入了解和高接受度，Todd预期B244产品在消费端也将有望实现可观的市场份额。

AOB愿景

当谈论到AOB的愿景的时候，Todd说，AOB的B244产品已经证明对亚洲人群，特别是治疗皮肤疾病，尤其是瘙痒，具有出色的安全性和显著的疗效。这种独特的安全性和疗效使该产品在亚太地区受到了广泛关注。尽管AOB Pharma是一家美国公司，但由于其产品对亚洲人群的显著效果，该公司一直将亚太地区视为其战略发展的重点。目前，公司已与一家大型日本制药公司签署关于日本地区权益的Licensing Out条款，该日本药企将和AOB一起共同参与开展在日本地区的三期临床。

AOB也在积极寻求中国市场的合作伙伴。AOB的愿景是利用其在微生物组学治疗方面积累的技术专长，将自身打造成微生物组学制药行业的领军企业。尽管皮肤疾病是AOB目前的主要关注点，但在未来，AOB计划将B244药物的应用扩展到其他适应症。此外，AOB将探索新的疗法/药物，以应用其从B244菌株中积累的知识和技术。Todd相信，基于微生物组的治疗和活生物治疗产品将不可避免地成为治疗疾病的重要新药物方向。在这一领域，AOB是引领这一趋势的领头羊之一。

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