专访王福俤教授：意外发现，“神药”二甲双胍具有肾脏毒性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

世界老龄人口预计在2050年要达到20亿，而届时，我国的老龄人口预计将达到4.77亿，这意味着，未来无论是全世界范围内还是我国，都面临着愈发严峻的老龄化挑战。

衰老是最常见的人类慢性疾病发展的重大危险因素，90%的65岁以上老年人至少患有一种慢性疾病。之前的研究显示，越来越多的治疗策略有助于抗衰老，例如，年轻的血液有助于恢复衰老相关的记忆丧失、运动能力受损；热量限制饮食以及一些药物（包括二甲双胍、烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和Senolytics）可能有助于延长寿命和健康寿命。

值得注意的是，肾脏疾病是影响人类长寿的重要危险因素。全球超过10%的成年人患有肾脏疾病，其中，急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是导致全身器官功能障碍最常见的原因。此外，AKI患者发生慢性肾脏疾病（CKD）和肾衰竭以及其他类型器官衰竭的风险很高。然而，AKI的确切机制目前仍知之甚少，同时，我们还缺乏治疗各种肾脏疾病的特异性药物。因此，预防和治疗肾脏疾病是一个紧迫的公共卫生问题。

2023年10月18日，浙江大学医学院王福俤教授和闵军霞教授课题组（蔡昭贤博士和博士研究生吴晓甜、宋秭君为论文共同第一作者）在Cell Discovery期刊发表了题为：Metformin Potentiates Nephrotoxicity by Promoting NETosis in Response to Renal Ferroptosis 的研究论文。

该研究颠覆性意外发现，长寿“神药”二甲双胍可显著加重急性肾损伤，甚至具有致死性副作用，该研究还深入揭示了二甲双胍肾毒性的分子机制。这一发现为科学评估和指导二甲双胍临床应用提供了重要科学依据。

王福俤教授表示，二甲双胍是全球糖尿病治疗的一线药物，并且越来越多的研究表明其在不同疾病，甚至是抗衰老中的益处。这一发现为科学评估和指导二甲双胍临床应用提供了重要科学依据，团队也在与合作者积极布局探索二甲双胍在临床应用中的利弊。

王福俤教授表示，全球老龄化一直是科学研究领域的热点、难点，而衰老过程中往往伴随着组织器官的衰老和损伤。在临床上，肾脏的功能检测又被认为是评估患者整体机能的“岗哨”。那么，是否可从促长寿的视角研究肾脏损伤的防治在一定程度上保证人类健康呢？

为了回答这个问题，并找到可能对肾脏疾病有益的延长寿命药物，研究团队在相关小鼠模型中探索了5种具有促长寿潜力的药物——二甲双胍（Metformin，Met）、烟酰胺（Nicotinamide，NA）、白藜芦醇（Resveratrol，Res）、雷帕霉素（Rapamycin，Rap）和衰老细胞清除剂（Senolytics，Sen），对AKI进展的影响，其中重点是二甲双胍。

二甲双胍是一种双胍衍生物，在近一个世纪前首次被描述，它通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降血糖作用，目前是2型糖尿病的一线治疗药物。近年来的研究显示，二甲双胍对多种疾病和症状具有潜在益处，包括癌症、肥胖、肝脏疾病和心血管疾病等等，此外，二甲双胍也是目前最具潜力的抗衰老、促长寿药物之一。

鉴于这些有益的作用，二甲双胍经常被推荐给没有糖尿病的人使用。在临床实践中，二甲双胍通常耐受性良好。但二甲双胍在急性肾损伤（AKI）中的活性尚不完全清楚。

在这项研究中，研究团队在这几种促长寿药物中意外地发现，即使是低剂量的二甲双胍，也会加剧实验诱导的小鼠急性肾损伤（AKI），并增加其死亡率。

王福俤教授告诉《生物世界》，发现这二甲双胍会加剧急性肾损伤这一表型后，团队非常惊讶，而在后续机制探索的过程中也遇到了一些困难。印象最深刻的是，在找到关键靶蛋白后禁锢于如何去解释和联系小鼠的系列表型，在团队成员的多次深夜讨论和分析、以及合作伙伴的帮助下，历时一年多成功找到了突破口。

研究团队通过单细胞转录组学分析发现，急性肾损伤（AKI）后使用二甲双胍治疗，会发生肾实质细胞的死亡和中性粒细胞的增加。进一步研究显示，在肾实质细胞中出现了铁死亡（ferroptosis）等程序性细胞死亡，阻断铁死亡或消耗中性粒细胞，可以防止二甲双胍引起的肾毒性。

研究团队进一步揭示了具体机制，在诱导小鼠急性肾损伤（AKI）后，肾实质细胞发生铁死亡等程序性细胞死亡，分泌大量的NGAL蛋白，并与循环中的二甲双胍和游离铁形成二甲双胍-铁-NGAL复合物，与中性粒细胞表面受体CXCR4结合发挥趋化作用，介导中性粒细胞浸润至肾脏并发生NETosis（中性粒细胞对抗感染的一种机制），从而进一步加重肾损伤。

最后，研究团队证明了降低铁水平对肾损伤具有保护作用，这支持了铁在二甲双胍引发的急性肾损伤（AKI）中发挥重要作用的观点。

王福俤教授表示，这项研究在小鼠体系中发现了二甲双胍的肾脏副作用，从基础研究的角度为二甲双胍的临床适用性提供了更多可靠的评估依据。从机制上，二甲双胍与机体铁元素的相互作用加剧了小鼠肾实质细胞的死亡，而这一过程引起了中性粒细胞NETosis的免疫反应。这一系列结果展示了细胞与细胞间的级联反应和细胞生命活动的密切联系，这也是该研究所取得的重要突破。

在临床角度来看，这项研究提示我们，接受二甲双胍治疗的患者除了评估其肾功能指标外，还应监测NGAL蛋白水平和铁水平，以规避潜在的临床肾毒性风险。王福俤教授表示，这项研究在更大程度上警示糖尿病患者甚至非糖尿病患者服用二甲双胍可能带来的肾脏风险，也为溯源糖尿病及肾病的全球高发提供了理论依据。另外，这项研究也为许多药物的肾脏副作用研究抛砖引玉。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00595-3