晶泰科技与美国默沙东合作探究CSP-Lite技术在共晶筛选中的创新应用

近日，晶泰科技与美国默沙东公司的研究者们合作探究一潜在药物分子和另一药物中间体的新共晶形式，以期改善其理化性质。创新的 “实验+计算” 研发模式将美国默沙东公司的固态实验能力与晶泰科技最新CSP-Lite（轻量级晶型预测）技术有机结合，该合作所获研究成果已发表于期刊《Molecular Pharmaceutics》上。

（https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.2c01098）

晶泰科技“CSP-Lite辅助共晶筛选”技术

助力美国默沙东公司快速获取新共晶

传统的晶型预测（CSP）技术致力于目标分子、目标晶型的完备稳定性评估，旨在通过晶体搜索算法，量子化学计算和分子动力学计算，尽可能完备地预测目标体系可能存在的热力学稳定的晶型，并评估若干个潜在稳定晶型之间的相对热力学稳定性。晶型预测的结果同时可用于多种基于晶体结构的计算类研究。

轻量级晶型预测技术（CSP-Lite）包含晶型预测技术的多种优点，使用相对更少计算量的同时，能够基于计算得到的晶体结构及晶格能进行更多分析，包括 XRD 分析，固态核磁分析，压力自由能分析，溶解度评估，及共晶倾向性分析等。

基于 CSP-Lite 的共晶倾向性分析有其独有的优势[1]，相比于结构信息学、汉森溶解常数计算、COSMO-RS 等共晶理性设计方法，CSP-Lite 方法使用物理模型，不仅能够定量描述 API 与共晶配体在溶液中混溶时的能量贡献，也能够定量评估结晶后的晶格能贡献。

近年来，机器学习方法在一定程度上也能够评估晶格能的贡献，其模型精度仍在不断提升中。晶泰科技对于机器学习方法在共晶研究中的应用也有相应的研究[2]，热力学方法+机器学习的结合方法相比于纯热力学（COSMO）方法有更高的推荐成功率，欢迎感兴趣的朋友们阅读文章了解详情。

（https://doi.org/10.1039/D1CE00587A）

运用 CSP-Lite 技术, 晶泰科技从热力学稳定性角度计算了 2-乙炔基丙三醇（一种三醇中间体）和抗病毒药物候选化合物 MK-8876 两个化合物分别与十余个潜在共晶配体在固相中的相互作用，预测更可能形成共晶的 API- 共晶配体组合。通过虚拟共晶结合能的能量排序，晶泰科技确定了化合物与配体形成共晶倾向性大小，并与最终的共晶实验筛选结果进行双盲对照，最终基于计算结果的推荐，实验研究者们得到了三醇中间体与L-脯氨酸的新晶型。两种目标化合物的分子结构如图 1（a）、(b）所示。

图1. (a) 2-乙炔基丙三醇 和 (b) MK-8876的结构式

作为合成异曲阿韦的关键中间体，2-乙炔基丙三醇被业界期望其固态形式能够具有更优的物理性质。晶泰科技运用 CSP-Lite 技术，预测了该三醇中间体与十种潜在共晶配体的虚拟共晶结合能。预测结果表明 1,4-二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷（DABCO）和 L-脯氨酸有较高的形成共晶概率，推荐进行后续实验。在同步的双盲实验筛选中，美国默沙东公司的实验人员首先验证了 DABCO 能够与该三醇中间体形成多种不同配比的共晶。而后基于共晶虚拟筛选的计算推荐结果，美国默沙东公司的实验人员对目标分子与 L-脯氨酸这一组合进行了更多的实验筛选，最终成功获得了目标分子与 L-脯氨酸的共晶，且与CSP-lite预测得到的三醇中间体/L-脯氨酸共晶有较好的匹配（如图2）。新获得的三醇中间体/ L-脯氨酸共晶的熔点和潮解性能均优于游离态纯三醇中间体，可作为优选固态形式用于异曲阿韦的后续合成。这表明使用CSP-Lite技术能够较准确的评估目标化合物与不同共晶配体间的共晶倾向性，能够对实验共晶筛选给出有效的指导。

图2. 实验筛选得到的三醇中间体/L-脯氨酸共晶粉末

衍射 数 据 与CSP-Lite衍射数据对比（上），

及CSP-Lite得到的三醇中间体/L-脯氨酸共晶晶体结构（下）

晶泰科技使用 CSP-Lite 技术，预测了 MK-8876 化合物与不同配体的虚拟共晶结合能，以此确定不同配体与目标化合物结合为共晶的倾向性排序。计算结果表明，马来酸为与 MK-8876 形成共晶概率最高的配体。经过相应的共晶实验筛选，美国默沙东公司的实验人员得到了马来酸与 MK-8876 形成的 1:1 的共晶（如图3），且实验共晶与晶型预测所得共晶的晶体结构一致，表明使用 CSP-Lite 进行共晶虚拟筛选能够成功预测实验所获共晶种类及其晶型。

图3 实验获得的MK-8876与马来酸共晶晶体结构

图4 CSP-Lite预测得到的MK8876-马来酸盐晶体

与实验晶型对比

计算化学和人工智能技术助力药物固态

研究实现“Discover by design”

晶型预测计算（CSP）可广泛应用于预测和评估晶体结构和稳定性，筛选具有更好理化性质的固态形式，也可以应用于多个固相研究领域，帮助研究人员了解和解释目标体系的固相行为，为加速药物、农药等领域研发速度助力。晶泰科技基于 CSP-Lite 的共晶虚拟筛选技术与美国默沙东公司的实验能力有机结合，获得了 “1+1>2” 的研发成果。

目前药物研发领域正处于快速迭代的研究模式，研发速度显得尤为重要。实验与计算手段的结合，可系统性的降低固相研究不完备的风险，将传统以试错主导的固相研究模式推进到智能化设计主导（Discover by design）的全新模式，实现以更少的原料药和更短的研发周期完成更完备的研究。

参考文献

[1] https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02371

[2] https://doi.org/10.1039/D1CE00587A

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