Nat. Commun.：发散性合成5,6,7-稠合多环化合物

导读

近日，重庆大学李葆生课题组报道了一种过渡金属催化的串联高阶反应（high-order reaction），合成了一系列结构独特的含有N-中心的5,6,7-稠合多环化合物（N-center 5,6,7-perifused cycle，NCPC）。反应的关键特征包括通过各种烯烃和芳香族杂环作为π-组分的8π电环化形成了七元环，其中产生金属卡宾配合物，能够进一步诱导α-C-H或α-C-C键的断裂。具体来说，后者可与含有-O、-S、-N和-C的各种亲核试剂反应。此外，通过对一些复杂药物分子的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1038/s41467-023-40801-0

（图片来源：Nat. Commun.）

正文

天然产物在设计或寻找药物中常作为先导化合物。例如，5,6,7-稠合碳环化合物广泛存在于各种生物活性天然产物中（Fig. 1a）。相比之下，由于氮原子比碳原子具有更高的电负性和更小的范德华半径，含有N-中心稠合的多环化合物（NCPC）可进一步增加分子极性和水溶性，从而提高分子选择性和可用性（Fig. 1b）。然而，当氮原子位于三环骨架的中心位置时，价态和非键离子对会增加合成的难度。前期，利用α-甲酰基吡咯或-吡啶进行NCPC的合成涉及多步反应，并较少有相关的研究报道（Fig. 1c）。近年来，过渡金属催化的串联环化反应是构建各种多环骨架的有效策略。李葆生课题组认为，通过金属催化吡啶-炔烃的5-endo-环化可能形成两性离子乙烯基金属配合物，该配合物可能共振成为反应性的共轭8π电子体系和金属卡宾（Fig. 1d）。其中，电环化反应可以通过加热来驱动，并且不受外部条件的影响。然而，金属卡宾的反应活性与反应体系密切相关。近日，重庆大学李葆生课题组报道了一种过渡金属催化的串联环化反应，发散性合成了NCPC。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以6-乙烯基吡啶衍生的炔丙基衍生物1a作为模型底物，进行了相关环化反应条件的筛选（Table 1）。当以CuTc（10 mol %）作为催化剂，在甲苯溶剂中90 oC反应0.5 h，可以90%的收率得到产物2a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对α-C-H键断裂的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，当底物1中的R2为不同取代的芳基、杂芳基、烯基与烷基时，均可顺利反应，获得相应的产物2a-2o，收率为88-96%。其次，当底物1中的R3为不同取代的芳基、杂芳基、烯基与烷基时，也能够顺利反应，获得相应的产物2p-2w，收率为81-91%。值得注意的是，含有卤素取代的底物在串联环化过程中具有良好的耐受性（2e、2m和2s），为进一步修饰提供了可能。此外，通过该策略还可合成一系列四或五环稠合产物2x-2ac，收率为89-93%。

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紧接着，通过对反应条件（Ag3PO4作为催化剂和TEBA作为添加剂）的再次优化后，作者对α-C-C键断裂的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，当底物3中的R2为芳基、噻吩基、烯基、烷基与环烷基时，均可顺利反应，获得相应的产物4a-4e，收率为75-89%。其次，通过该策略还可合成一系列四或五环稠合产物4f-4h，收率为69-78%。同时，当底物3中的R1为4-Me-Ph或4-F-Ph时，可获得相应的产物4i-4j，收率为77-85%。此外，甲酸钠也可作为合适的亲核试剂，可以63%的收率得到产物4k。尽管苯氧基的亲核性相对较弱，但也可以52%的收率得到产物4l。2-巯基苯并噻唑以及含氮亲核试剂（如苯胺、叠氮化钠、1,2,3-三唑和四唑等），均与体系兼容，获得相应的产物4m-4q，收率为56-72%。关于碳原子的亲核性，作者使用丙二腈和吲哚的钠盐作为亲核试剂，获得相应的产物4r-4s，收率为51-60%。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 4与Fig. 5）。首先，该策略可用于一些上市药物的后期衍生化，如吉非罗齐、Idometacin、雌酮、利鲁唑和坎地沙坦酯，获得相应的产物4t-4x，收率为42-82%（Fig. 4）。其次，克级规模实验，同样能够以81%收率得到产物2c以及71%收率得到产物4a（Fig. 5a）。此外，4a在K2CO3/MeOH条件下进行水解，可以96%的收率得到4a-1。4a在DDQ/甲苯条件下进行氧化，可以86%的收率得到4a-2（Fig. 5b）。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Fig. 6）。首先，底物1a’的控制实验结果表明，金属卡宾引发的分子内1,2-氢迁移不参与该过程（Fig. 6a）。其次，通过氘代控制实验结果表明，在溶剂中存在来自H2O的质子供体的情况下，反应经历了两次质子化（Fig. 6b）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 6c）。首先，通过金属催化底物1和3的5-endo-环化，可形成中间体I和I′，其经8π电环化后分别生成常见的金属卡宾中间体（II）和（II′）。其次，中间体II通过C-H的断裂引发去质子化，生成乙烯基金属中间体III，这允许在H2O存在下通过质子化生成中间体IV，同时释放金属催化剂。中间体II′通过C-C键的断裂进行开环，涉及亲核取代以及生成乙烯基金属中间体III′的过程。通过类似的质子化过程，可生成中间体IV′。随后，中间体IV和IV′进一步异构化，可分别形成最终产物2和4。值得注意的是，整个反应经历了两次分子间质子化，而不是分子内氢迁移。

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总结

重庆大学李葆生课题组报道了一种过渡金属催化的串联环化反应，合成了一系列结构多样的含有N-中心的稠合多环化合物。这种转化的关键特征是，8π电环化可以用于构建中环体系，并伴随着NCPC金属卡宾的生成， NCPC金属卡宾是α-C-H或α-C-C裂解的多功能砌块。同时，8π电环化也可用于开发快速构建稠合多环骨架的有效策略。此外，通过对一些复杂药物分子的后期衍生化，进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Jingpeng Han, Yongjian Yang, Yingjian Gong, Xuan Tang, Yi Tian , Baosheng Li*. Divergent access to 5,6,7-perifused cycles. Nat . Commun.2023, https://doi.org/10.1038/s41467-023-40801-0