张万斌课题组Angew. Chem.：钯/铜/锂三元体系用于含氟氨基酸的立体发散性合成

导读

近日，上海交通大学张万斌课题组开发了一个Pd/Cu/Li三元体系，成功应用于苯乙烯/苯基取代二氟甲烷化合物的去对称化反应，进而实现了含α,β-连续手性中心含氟氨基酸的立体发散性合成，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

正文

含氟化合物在医药和材料化学中是不可缺少的。35%的临床II-III期药物分子以及超过50%的重磅药物中都含有氟原子。氨基酸是蛋白质的基本组成单元，而蛋白质是生命的物质基础，因此氨基酸为发现生命科学中独特的“氟”效应提供了非常好的研究平台。大量的含氟氨基酸已被开发用作蛋白质抑制剂、抗肿瘤药物和正电子发射断层扫描 (PET)。此外，在氨基酸中引入氟原子也可以增强肽链的稳定性和生物活性 (图1)。然而，目前合成含手性C-F键的氨基酸仍然局限于使用手性起始原料或手性助剂。考虑到含两个立体中心氨基酸的重要性，开发含两个相邻手性中心含氟氨基酸的对映和非对映选择性合成方法是非常迫切的。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

图1 生命科学中的含氟氨基酸

作者长期从事钯催化烯丙基取代反应研究 (J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 19354; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 6776; . J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 9819)。在此，作者设想线性苯乙烯/苯基取代的二氟甲烷可以作为Pd催化的底物与氨基酸席夫碱进行烯丙基取代反应。这样，合成含两个相邻手性中心的含氟氨基酸并构建含氟手性中心便具有了可行性。尽管如此，该方法仍然面临一个主要挑战 (图2)。当使用具有C2对称性的手性配体时，反式π-烯丙基中间体由于空间位阻而不稳定，从而抑制了它们的形成。对于1,3-二苯基烯丙基模板底物，Pd-π-烯丙基中间体的烯丙基单元是对称的，导致反应中只存在一个主要中间体，从而容易获得高立体选择性 (图2A)。对于不对称的1,3-二取代烯丙基底物，主要存在两种Pd-π-烯丙基中间体，因此难以获得高立体选择性 (图2B)。然而，对于作者所设计的烯丙基偕二氟底物，氟原子空间位阻较小，使得反式Pd-π-烯丙基中间体也可能存在。因此，该催化体系中存在四种相似的Pd-π-烯丙基中间体。在这种情况下，使用单一催化剂体系在立体选择步骤中区分它们变得更具挑战性 (图2C)。

图2 过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应

上海交通大学张万斌课题组长期致力于双手性金属协同催化体系的开发及其立体发散性合成研究。2016年，该课题组报道了第一例基于双手性金属协同催化策略的立体发散性反应 (J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 11093)，随后又开发了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多种双手性金属协同催化体系，并成功应用于氨基酸、多肽、螺环、联烯和贝达喹啉等含两个手性中心重要手性化合物的高效不对称合成 (Invited Minireview: Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210086; Selected works: J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; CCS Chem.2021, 3, 1933; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218146; Chin. J. Chem.2023, 41, 1319)。近日，张万斌课题组进一步开发了一个Pd/Cu/Li三元体系，用于苯乙烯/苯基取代二氟甲烷化合物的去对称化反应，进而实现了含α,β-连续手性中心含氟氨基酸的立体发散性合成 (图2D)。在最优反应条件下，一系列含线性烯丙基氟结构的手性非天然氨基酸很容易以高收率合成，且大部分具有优异的立体选择性 (高达>20:1 dr和>99% ee，图3和图4)。

图3 肉桂基偕二氟的底物适用性

图4 氨基酸的底物适用性

然后，作者进一步将该方法用于立体发散合成。以醛亚胺酯2a和2g为例，目标产物3aa和3ga的四种立体异构体仅仅通过改变两种手性配体L1和L2的构型组合即可以顺利获得 (up to >20:1 dr, >99% ee, 图5)。

图5 立体发散性合成

作者随后对反应中C-F键活化和C-C键形成步骤进行了DFT计算 (图6A)。首先，Pd(0)中间体与1a的氧化加成是在Li+的帮助下发生的。在没有Li+的情况下，这一步骤能量高达30.9 kcal/mol。此外，DFT计算还表明，C-F键的去对称化步骤不是立体决定步骤，且几乎没有选择性 (过渡态能量差仅0.3 kcal/mol)。随后生成的四种不同的π-烯丙基钯中间体具有相似的能量 (Int1-a-Int1-d)，因此很难实现高非对映选择性。事实上，Int1-a和Int1-b之间的能量差只有0.2 kcal/mol。在随后的亲核取代步骤中，由于Pd和Cu两种手性催化剂的联合使用，这四种中间体可以被较好地区分开。该步骤的能量差可以达到2.3 kcal/mol。

作者随后进行了IGMH分析，揭示了非对映选择性的来源。Int1-a和Int1-b之间的唯一区别在于烯丙位的氟原子构型 (图6B)。在TS2-a中，由于C-F键的取向，可以观察到一个清晰的F-Cu相互作用。另外，另一侧的H原子也通过弱相互作用参与稳定TS2-a。而TS2-b仅表现出F原子与醛亚胺酯的叔丁基之间的相互作用。综上，这些显著的不同导致两个过渡态之间存在明显的能量差异。这显示出双手性金属协同催化体系在手性精准识别的优越性。

图6 立体发散起源的计算研究。

此外，为了证明本方法的实用性，作者对催化产物中氨基酸和烯丙基氟结构进行了一系列化学转化，获得了几种重要的衍生产物，比如（环状）二肽、噁唑啉、异氰酸酯、酰胺以及脲等 (图7)。这些衍生产物广泛存在于生物活性分子中或者可以进行后续的转化，证明了上述反应的潜在应用价值。

图7 产物的衍生化

总结

作者成功开发了一个Pd/Cu/Li三元协同反应体系，合成了一系列具有连续立体中心的含氟氨基酸化合物。该协同催化体系表现出较好的底物兼容性，以较好的产率获得目标产物，且具有优异的非对映和对映选择性 (高达>20:1 dr和>99% ee)。DFT和相关的能量分析也揭示了立体选择性的起源。

文献详情：

Yicong Luo, Yuqi Ma, Guanlin Li, Xiaohong Huo*, Wanbin Zhang*. Desymmetrization of Geminal Difluoromethylenes using a Palladium/Copper/Lithium Ternary System for the Stereodivergent Synthesis of Fluorinated Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. DOI: 10.1002/anie.202313838.