SARS-CoV-2抗原和血清反应全图谱

撰文丨唐小糖

SARS-CoV-2抗原持续变化，了解SARS-CoV-2变体的抗原关系以及导致抗原性变化的氨基酸突变，对于评估疫苗更新的必要性以及预测新变体起到至关重要的作用。2022年10月6日，英国剑桥大学Derek Smith，Samuel Wilks以及美国杜克大学医学院David Montefiori团队合作在Science上在线发表了题为Mapping SARS-CoV-2 antigenic relationships and serological responses的研究论文，通过分析了一组 21 种 SARS-CoV-2 变体和 15 组人类血清之间的中和和交叉反应模式，进行抗原可视化制图和全面分析，为突变风险评估和下一代候选疫苗株的选择提供重要参考价值。

研究人员首先从接种疫苗或感染个体中收集的 207 份血清样本（包括抗原暴露4周后和三个月以上）中针对编码 21 种 SARS-CoV-2的 S蛋白进行假病毒中和检测，主要结果显示，每组血清在中和同源病毒时具有最高的中和活性，Omicron变体的血清逃逸率最大。在接种疫苗的血清中观察到个体之间的变化小于相应的 D614G 和 B.1.351 感染的恢复期血清。接下来，研究人员计算了感染后和疫苗接种后反应的广度，通过关注每个变体相对于同源变体的倍数下降模式的变化来控制滴度大小的差异。结果显示，每个疫苗接种血清组中相对于 D614G 的滴度倍数下降具有与 D614G 恢复期血清相似的模式，但倍数下降的大小减小，反应广度增加。此外，第三针疫苗虽然提高了抗体滴度但广度仍与第三针疫苗前的样本相似。

为了可视化和量化不同变体如何在抗原上相互关联，研究人员构建了抗原图谱，其中抗原和血清的相对位置使得它们之间的距离相当于与最大血清滴度相比的下降倍数。与2D图谱相比，3D图谱显示BA.4/BA.5变体所处的位置在抗原性上更有别于其他 Omicron 变体，更接近 B.1.617.2。在BA.1康复血清中，对BA.4/BA.5的中和滴度低于BA.1，但在B.1.617.2康复血清中，BA.4/BA.5的滴度则比BA.1高，可能由于BA.4/BA.5和B.1.617.2共享L452R和T478K突变。研究人员同时构建了抗体图谱，3D表面代表了对各血清组和单个血清的反应性在不同抗原空间的变化情况的估计，使得暴露于不同变体包括预期变体后血清反应性、反应幅度以及如何分布得以可视化。总的来说，结果与2D的抗体滴度情况基本一致，影响最大的突变位点为417、452、484 和 501。

最后为了进一步研究抗原差异的分子基础，研究人员构建了不同的 RBD 环境中的10 个在 417、452、484 和 501 位置进行单氨基酸突变的假病毒进行中和测试，结果基本与图谱预测一致。并非所有血清组对特定位置的变化都同样敏感，有些替换对某些血清组的反应性影响很大，但对其他血清组的影响很小。例如虽然 D614G+E484K 和 D614G+E484Q 对 D614G 血清的反应性有很大影响，但对 B.1.351 血清的反应性无明显影响。此外，无论是否存在额外的 NTD 突变，RBD 中单个氨基酸突变的影响都是一致的。

总的来说，本研究全面分析了 SARS-CoV-2 变体之间的抗原突变以及感染或接种疫苗后免疫反应的变化情况。RBD中的少量突变产生了使抗原反应产生了巨大的变化，这与在季节性流感病毒中观察到的模式相似，季节性流感病毒的主要抗原变化往往与单个或两个氨基酸突变有关。SARS-CoV-2 RBD 中的这些突变不仅使病毒逃逸了原有的免疫反应，而且还影响了免疫反应所针对的S蛋白区域。因此，感染史不同的个体对S蛋白不同区域的突变敏感度也不同。随着越来越多的人经历多重感染，根据免疫优势选择疫苗免疫原可能是确保不同人群中疫苗高效力的一个可能的最优解。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj0070

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