里程碑！《自然》：猪肾移植存活超过2年

▎药明康德内容团队编辑

当病患发生严重器官衰竭时，他们所剩下的治疗选择并不多，器官移植被认为是恢复患者健康的标准治疗方法。然而，现今医学界对器官的需求远超过供应，在某些国家和地区，只有不到40%的人能够接受可能挽救其生命的器官。此外，由于器官不相容性和供体器官质量参差不齐，现有的器官衰竭治疗模式对于患者而言并不理想。今日，生物科技公司eGenesis在顶尖杂志《自然》发布了一项突破性的研究成果，接受其所开发人源化猪肾的食蟹猴（cynomolgus macaque）在移植后存活超过2年！这项概念性验证研究将支持eGenesis推进其先导项目进入临床试验。

异种器官移植疗法开发的挑战

由于器官的短缺，科学家很早便萌生以动物器官代替人类器官用于移植的想法。然而因为不同物种间天然的差异，导致接受异种移植器官的非人灵长类（NHP）或病患的存活期并不长。开发这类治疗方式面对的挑战之一便是移植器官大小不相容的问题。最常被应用于移植的商业猪品种其心脏和肾脏尺寸太大，并不适合人类使用。尽管可以通过消除生长激素受体基因的表达来降低器官大小，但这种方式可能引发其他不良的生物学后果。

而实验中常使用的一类称为旧世界猴子（OWM）的非人灵长类动物体内细胞所表达的聚糖与人类并不相同，这导致针对此类猴子所开发的供体猪器官无法直接应用于临床当中。即便科学家在过往曾开发出消除会产生免疫排斥反应三种聚糖且带有各种人转基因的猪肾，但移植后的OWM存活率往往不高或着器官并不表达所有的人转基因。

此外，来自猪器官的基因组中携带猪内源性逆转录病毒（PERV）序列。在过往PERV序列被证实能够被整合到人类基因组当中，增加人畜共病感染的风险。避免猪相关病毒的感染对于患者的存活相当重要。首位接受猪心移植的患者在手术后仅存活了约两个月，尸检结果发现其体内带有猪巨细胞病毒。

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里程碑！猪肾移植后存活了两年

针对以上异种器官移植开发的挑战，eGenesis的科学家开发了相对应的人源化猪肾来进行一系列的研究。首先，研究人员选择使用一种称为尤卡坦（Yucatan）的迷你猪品种来开发移植用器官。除了具备与人类器官相容的尺寸优势外，这种猪的血液属于O型血，因此可以免去移植供体与受体血型不相容的问题。

▲猪肾异种移植实验设计（图片来源：参考资料[1]）

用于食蟹猴（OWM的一种）移植的猪肾总共经过69处基因组编辑，包含敲除了被认为会引起免疫排斥的三个聚糖抗原（3KO），过表达7种人类转基因（7TG）以减少灵长类免疫系统的排斥反应，同时让猪逆转录病毒基因的所有拷贝失活（RI）。

实验结果发现，携带人类转基因的供体肾脏移植到食蟹猴中后可显著延长存活时间。与接受仅敲除三聚糖抗原猪肾的对照组（3KO±RI）相比，那些接受含有敲除和人类转基因猪肾移植的食蟹猴（3KO.7TG±RI）存活时间延长了七倍多——两组的中位存活时间分别为24天和176天。在同时接受临床相关免疫移植方案、属于3KO.7TG±RI组中的一只食蟹猴，存活时间甚至超过2年（758天）。论文数据显示，另有两只在此组别的食蟹猴存活时间分别已超过429与673天，目前实验仍在进行中。

体外功能分析显示，经基因编辑的猪肾内皮细胞可与人类内皮细胞相似的方式调节炎症反应，显示这些猪肾细胞具有高水平的人类免疫系统相容性。值得一提的是，研究人员发现正如在人肾同种异体移植中经常所观察到的那样，单个移植猪肾对代谢物（例如肌酐）的过滤足以补偿两个天然肾脏的缺乏。3KO.7TG±RI组食蟹猴在包括血清白蛋白、血清钾和血小板计数等肾脏相关参数上，皆保持在正常范围之中，除了在发生肾衰竭时以外。

▲人源化猪肾延长食蟹猴存活（图片来源：参考资料[1]）

“这是移植领域向前迈出的重要一步，”哈佛医学院外科教授兼马萨诸塞州总医院移植外科主席Tatsuo Kawai博士说道，“该领域最大的障碍之一是基因工程器官在NHP受体中的长期存活。这项研究的数据显示其团队在编辑猪基因组方面取得的显著进展，能最大限度地减少超急性排斥反应、提高受体兼容性并解决捐赠者传播病毒的风险。我们预计此人源化猪器官在人类移植上会展现更加有利的结果，因为与非人灵长类相比，这些器官的基因编辑更适合应用于人类。”

后续挑战与临床开发

在对接受猪肾移植食蟹猴的解剖发现，许多3KO±RI组猴子（5/6）的肾脏出现急性肾小管损伤（ATI），显示移植肾脏受损。同时在不同个体中观察到抗体介导的排斥反应（AMR）、血栓性微血管病（TMA）与T细胞介导的排斥反应（TCMR）。在3KO.7TG±RI组中，那些发生肾衰竭的食蟹猴在安乐死时表现出TMA，伴或不伴有AMR，其中只有两只表现出ATI。对于这些组内与组别间个体存活以及其肾脏功能的差异仍有赖研究人员进一步的探索。另外，研究人员指出，由于人与猪之间存在显著的分子不相容性，在未来试验当中亦可考虑纳入额外的人类转基因来改善这类疗法。

与同种异体移植（接受其他人类个体的器官）相比，异种移植的优势之一是有机会对供体器官进行基因工程改造，患者可能因而可以使用负担较轻的免疫抑制方案。eGenesis的科学家已在这项研究当中成功概念验证异种移植具有增加非人灵长类长期存活的潜力，该公司目前已打算将其肾移植的先导项目EGEN-2784推进至临床开发当中。与此同时，eGenesis还打算推进其体外肝脏灌注和心脏移植项目。随着相关试验的开展与推进，让我们期待在不久的将来器官移植领域能够迎来临床上实质的进展，造福数以万计的患者。

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参考资料：

[1] Anand RP. et at. “Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation” Nature (2023) DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06594-4

[2] eGenesis Announces Publication in Nature of Landmark Preclinical Data Demonstrating Long-Term Survival with Genetically Engineered Porcine Kidneys. Retrieved October 11, 2023 from https://egenesisbio.com/press-releases/egenesis-announces-publication-in-nature-of-landmark-preclinical-data-demonstrating-long-term-survival-with-genetically-engineered-porcine-kidneys/

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