靶点新星TREM1：癌症和自免疾病“双重希望”

髓系细胞在免疫反应、组织发育、稳态、重塑中具有至关重要的功能。髓系细胞触发受体（TREM）家族是髓系细胞特异性表达的重要受体家族，参与髓系细胞的多种功能。同时，它们也广泛表达于自然杀伤细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞和内皮细胞等细胞表面，显示在调节先天免疫中的重要性。

TREM1和TREM2是当前TREM家族中被研究较多的2个成员，两者有相似的跨膜糖蛋白结构，但在对炎症反应的调节中可能扮演着不同角色。相较于TREM2的炎症抑制和促细胞吞噬作用，研究者普遍认为TREM1信号具有活化、放大炎症效应。

TREM1通过与经典的模式识别受体信号途径（如Toll样受体和NOD样受体）协同作用来促发和放大免疫炎症反应，其通过增强促炎细胞因子和趋化因子的产生，在多种感染性疾病中促进免疫炎症反应的级联反应，例如经典的脓毒性休克、肺炎等。然而越来越多的研究发现TREM1在很多慢性非感染性炎症和自身免疫性疾病中也发挥了重要作用，如银屑病、炎症性肠病、动脉粥样硬化、肿瘤等 。

TREM家族作为一类新型靶点，全球范围内披露的研发管线不多。根据医药魔方Nextpharma数据库，针对TREM1靶点有3款产品进入临床，1款产品处于临床前，适应症主要为急性感染性疾病、自身免疫性疾病和癌症。其中，对急性感染性疾病适应症的研究相对较快，已进入II期临床；靶向TREM1治疗自身免疫性疾病和癌症的研究也正迎头赶上。本文将重点分享TREM1靶向药物在自免及癌症领域的代表性进展。

全球TREM1靶点在研项目（来源：Nextpharma数据库）

自身免疫性疾病

在非感染性炎症的情况下，TREM1与多种自身免疫性疾病有关，如：

• 类风湿性关节炎：与健康对照组相比，类风湿关节炎患者的可溶性TREM1（sTREM1）血浆水平相对较高，与疾病活性相关。此外，使用重组腺病毒编码TREM1-Fc或LP17肽阻断TREM1显著改善了胶原诱导的关节炎小鼠的关节炎症。

• 肾炎：类似地，TREM1的阻断缓解了由给予抗肾小球基底膜抗体诱导的肾炎模型。

• 银屑病：研究证明银屑病中皮肤TREM1和血浆sTREM1表达增加，不过，TREM1缺失在银屑病样皮炎、接触性皮炎或大疱性表皮松解症模型中没有功能性影响。

• 系统性红斑狼疮：尽管系统性红斑狼疮患者的sTREM1循环水平高于健康对照组，但TREM1缺失在Faslpr小鼠模型中反而促进了自身免疫反应。在这种情况下，自身免疫与增强的树突状细胞（DC）B淋巴细胞活化因子（BAFF）产生有关，这表明TREM1在通过一种尚未确定的机制调节BAFF表达方面具有新的功能。

• 炎症性肠病：研究表明，无论疾病活跃与否，炎症性肠病患者的肠道固有层中有更多的TREM1+巨噬细胞，血清sTREM1浓度高于健康对照组。此外，在T细胞转移或葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中， Trem1基因敲除小鼠的疾病、炎症浸润和促炎细胞因子的表达显著减弱。

值得一提的是，美国生物技术公司治疗炎症性肠病的潜在first-in-class抗TREM1抗体CEL383已进入I期临床，作为同靶点唯一的项目，值得期待。

8月3日，Celsius宣布开始在健康志愿者中进行CEL383的首个人体I期临床试验。这项首个在人类中进行的随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究旨在评估CEL383在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。此外，该研究还包括通过受体占有率来衡量靶点参与度的探索性评估。

在临床前测定中，CEL383已被证明可抑制TREM1信号传导，降低炎症情况下具有高度临床相关性的多种炎症介质的水平，如TNFα和IL23。此外，Celsius还确定了TREM1通路依赖性的生物标志物，这可能使溃疡性结肠炎和克罗恩病患者能够以更精确的方法选择CEL383。

Celsius成立于2017年，公司的研发模式是对患者的组织进行单细胞RNA测序，然后使用机器学习和人工智能对产生的海量数据进行分析，发现驱动疾病的因素。该公司目前的主要研发项目包括对免疫性肠道疾病、非小细胞肺癌、黑色素瘤患者组织的测序和筛选，旨在发现治疗炎症性疾病和癌症的新靶点，并通过技术突破将单细胞基因组的研究成果转化为针对自身免疫性疾病和癌症的精准疗法。

公司主要技术源于Broad研究所（Broad Institute）的许可，其中包括单细胞测序技术的非排他性许可以及早期药物开发项目的独家许可。这些技术得益于麻省理工学院Aviv Regev教授和哈佛医学院Vijay Kuchroo教授的研究工作，两人均是公司的创始科学家。利用这种突破性的方法，Broad研究所已经发现了一小部分自身免疫疾病和癌症的靶标。Celsius公司希望在未来五年能够完成概念性验证。2018年5月，Celsius 获得6500万美元的A轮融资，助力该目标的推进。2022年3月，公司又完成了8300万美元B轮融资。

今年Celsius又与强生创新制药（原名杨森）达成合作，帮助开发预测治疗溃疡性结肠炎的药物反应的生物标志物。这也是Celsius建立的首个行业合作伙伴关系。

癌症

浸润肿瘤微环境的髓系细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和粒细胞，是许多人类实体瘤炎症浸润的关键组成部分，它们促进血管生成、免疫抑制、癌症进展和对治疗的抵抗。

越来越多的证据表明TREM1+髓系细胞有助于肿瘤间质炎症和肿瘤进展。在人类中，高水平的TREM1和/或其可溶性形式与几种实体恶性肿瘤（如肝细胞癌和非小细胞肺癌）较差的生存率有关。

尽管TREM1主要在粒细胞和巨噬细胞中表达，但研究已经表明TREM1是通过激活核受体RXR、RAR、LXR和VDR在肿瘤相关树突状细胞（DC）中诱导的。TREM1参与增强DC释放TNF和IL-1β，表明TREM1+ DC在炎症驱动的癌症中起着积极作用。总之，既往研究表明TREM1可能是人类肿瘤学的潜在生物标志物和治疗靶点。

目前，该领域领先玩家——免疫疗法公司的抗TREM1抗体PY159正在与帕博利珠单抗联合用于晚期实体瘤患者的Ia/Ib期FIH研究（NCT04682431, ClinicalTrials.gov），目的是将TAM重新编程为免疫刺激表型。

PY159是一种人源化单克隆抗体（mAb），能特异性地结合表达在骨髓细胞上的TREM1，并通过交联TREM1和通过TREM1/DAP12复合物诱导下游信号传导，发挥激动剂mAb的作用。

PY159作用机制：靶向TREM1重编程免疫抑制性髓系细胞 （来源：Pionyr官网）

Pionyr成立于2015年，致力于开发针对肿瘤微环境的癌症免疫疗法，以增强人体的抗肿瘤免疫力。该公司创始人Max Krummel博士是 YERVOY®(伊匹木单抗)的共同发明人。Pionyr的Myeloid Tuning™技术旨在通过调节肿瘤微环境中的抑制性髓系细胞群，增加刺激性与抑制性髓系细胞的比率以增强免疫系统的抗肿瘤反应，具有高度特异性。该公司目前拥有4条管线。其中，靶向TREM2的PY314和靶向TREM1的PY159 项目进展最快，已在I期临床阶段。

2020年6月，吉利德斥资2.75亿美元收购Pionyr 49.9%的股权。今年8月，生物技术公司Ikena Oncology收购了Pionyr的全部资产，包括约4300万美元的净现金，以换取IKNA的股票，包括普通股和无投票权可转换优先股，每股价格为7.15美元。

小结

目前，全球靶向TREM1治疗自身免疫性疾病和癌症的研发尚处于早期阶段，该领域还是一片蓝海。当然，除了自身免疫性疾病、癌症、急性感染之外，相关的中枢系统中TREM1的研究也已出现重要进展，如：在蛛网膜下腔出血、脑肿瘤等疾病中TREM1可以用来判断病情和疾病预后；TREM1拮抗剂有望作为有前景的药物治疗缺血性脑卒中等疾病；TREM1可能是AD治疗的靶点之一等。期待随着科学家及各大药企对TREM家族更深入的研究，基于TREM1等靶点的药物研发能够带来更多好消息，为不同疾病的患者提供新的治疗选择。

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参考资料：

1#刘源, et al."TREM1及其在中枢神经系统疾病中的相关研究." 神经损伤与功能重建 18.06(2023):343-345+352. doi:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20211090.

2#Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease（来源：Celsius官网）

3#Vladislava Juric et al., TREM1 activation of myeloid cells promotes antitumor immunity.Sci. Transl. Med.15,eadd9990(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.add9990

4#Colonna, M. The biology of TREM receptors. Nat Rev Immunol 23, 580–594 (2023). https://doi.org/10.1038/s41577-023-00837-1

5#A Phase 1a/1b FIH Study of PY159 and in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Advanced Solid Tumors. （来源：ClinicalTrials.gov官网）

6#Ikena Oncology Acquires Pionyr Immunotherapeutics in All-Stock Transaction（来源：Ikena Oncology官网）

7#Abstract 2523: A Phase 1a Dose Escalation Study of PY159, a Monoclonal Antibody Targeting TREM1, Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1（来源：Pionyr官网）

8#Myeloid TuningTM of the Tumor Microenvironment with PY159 in Cancer Immunotherapy（来源：Pionyr官网）

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