多方面综合提升患者长期获益，IMpower010研究引领早期NSCLC辅助免疫治疗！

前言

肺癌是我国发病率与死亡率最高的瘤种，其中约85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。手术治疗是NSCLC患者为数不多的根治性治疗手段，但临床中，仅约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早期NSCLC，且所有接受手术治疗的NSCLC患者，术后均有肿瘤复发转移的风险。目前，术后辅助治疗为提升患者生存获益，降低患者术后肿瘤复发转移风险的重要治疗手段。随着抗肿瘤免疫治疗的不断发展，其不仅改变了晚期NSCLC的治疗格局，在早期NSCLC术后辅助治疗中亦得到了广泛应用，免疫治疗究竟有怎样的作用机制？其应用于早期NSCLC辅助治疗究竟为患者带来了怎样的临床获益？本文将为您进行详细梳理。

阻断“免疫逃逸”！
辅助免疫治疗有望助力患者实现肿瘤“治愈”

随着肿瘤治疗技术的不断发展，“治愈”已成为如今临床对早期NSCLC的治疗目标。为进一步提升患者治愈率，降低患者疾病复发转移风险，患者往往需在术后接受辅助治疗。然而既往传统化疗用于早期NSCLC术后辅助治疗可为患者带来的生存获益极为有限，患者5年总生存（OS）率仅提升5%左右，死亡风险降低约一成左右（HR=0.89）¹。辅助免疫治疗的出现，真正使得早期NSCLC患者生存获益得到了质的飞跃，助其看到了肿瘤“治愈”的希望。

“免疫逃逸”是肿瘤发生、发展的重要机制之一，PD-1是一种膜受体蛋白，主要存在于免疫细胞表面，正常情况下可参与调节人体免疫系统，保护正常组织免受损伤。PD-L1是PD-1的配体蛋白，主要存在于免疫细胞和某些非免疫细胞表面，其与PD-1结合后，可降低CD8⁺及CD4⁺T淋巴细胞活性，从而调节人体免疫系统杀伤力。然而部分肿瘤细胞表面同样存在PD-L1表达，这可助其免受人体免疫系统识别、杀伤²。

PD-L1抑制剂可直接选择性靶向作用于肿瘤免疫细胞，通过与肿瘤细胞或浸润性免疫细胞表面的PD-L1结合，从而阻断“免疫逃逸”。与此同时，PD-L1抑制剂可同时双重阻断PD-L1/B7.1抑制通路增强T细胞激活，充分恢复其对肿瘤细胞的免疫杀伤功能，以达到抗肿瘤的目的³⁻⁶。此外，相关研究发现，PD-L1抑制剂或可通过阻断肿瘤细胞PD-L1与髓系细胞PD-1结合，调节下游相关通路，从而抑制肿瘤转移，将其应用于早期NSCLC术后辅助治疗可降低患者肿瘤复发转移风险⁴,⁵。

IMpower010研究是首个证实免疫辅助治疗早期可切除NSCLC显著获益的Ⅲ期随机对照研究⁷。2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的IMpower010研究无病生存期（DFS）数据显示，阿替利珠单抗辅助治疗可使PD-L1 TC≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者3年DFS率得到显著提升，疾病复发或死亡风险降低34%（60.0% vs. 48.2%，HR：0.66，图1）⁸。

图1 IMpower010研究PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期患者DFS曲线

2022世界肺癌大会（WCLC）报道的IMpower010研究OS数据进一步显示，接受阿替利珠单抗辅助治疗的PD-L1 TC≥1%与PD-L1 TC≥50% Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者5年OS率分别达到了76.8%与84.8%（图2,3）⁹。

图2,3 IMpower010研究PD-L1 TC≥1%与PD-L1 TC≥50% Ⅱ-ⅢA期患者OS曲线（左右滑动）

作为首个公布NSCLC辅助免疫治疗OS数据的研究，IMpower010研究不仅证明阿替利珠单抗辅助治疗能够显著提升早期NSCLC患者DFS获益，亦证明该治疗方案有潜力进一步将DFS获益转化为OS获益，从而为患者带来真正的长生存，帮助患者看到肿瘤“治愈”的希望。

精准定向！
阿替利珠单抗展现出优异的长期安全性与耐受性！

由于PD-1/PD-L1抑制剂独特的作用机制，其在发挥抗肿瘤治疗作用的同时，也会增加患者潜在自身免疫反应风险，使其出现免疫相关不良反应（irAE）。PD-1抑制剂在阻断PD-1/PD-L1通路的同时，亦可阻断PD-1/PD-L2通路¹⁰。相比之下，以阿替利珠单抗为代表的PD-L1抑制剂，可定向阻断人体PD-1/PD-L1通路，保持人体细胞PD-L2的功能与局部稳态，从而避免相关不良事件（AE）的发生¹¹。因此，PD-L1抑制剂往往具有更好的安全性与耐受性。

图4 PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂作用机制

既往多项Meta分析数据显示，PD-L1抑制剂治疗相关不良事件（TRAE）的发生率低于PD-1抑制剂。一项纳入125项研究的Meta分析显示，接受PD-1抑制剂治疗的患者3级及以上AE发生率显著高于接受PD-L1抑制剂治疗的患者¹²。另一项纳入5种免疫检查点抑制剂（ICI）36项随机临床研究的Meta分析显示，在5种ICI中，阿替利珠单抗具有最好的安全性¹³。

这一点在2022 WCLC公布的IMpower010研究安全性数据上亦得到了一定验证，数据显示，经过长达4年的随访后，接受阿替利珠单抗治疗的患者3-4级与5级TRAE发生率分别仅为10.7%与0.8%，3-4级特别关注不良事件（AESI）发生率为7.9%，仅18.2%的患者因AE提前终止阿替利珠单抗治疗，与先前报告中的数据基本一致⁹。这提示，阿替利珠单抗在患者长期治疗的过程中具有良好的安全性与耐受性，给患者长期用药提供了安全性保障。

基于IMpower010研究中，阿替利珠单抗所展现出的优异疗效与安全性，2022年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准阿替利珠单抗用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期[国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合会（AJCC）分期系统第7版]NSCLC患者的辅助治疗。而在《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》中，阿替利珠单抗也成为了针对此类患者唯一获得Ⅰ级推荐的辅助免疫治疗用药¹⁴，极大地提升了药物的可及性。

总结

早期NSCLC给我国带来了严重的疾病负担，手术切除是目前该患者群体的标准治疗方案，但患者术后仍有一定肿瘤复发转移风险。IMpower010研究证明，阿替利珠单抗辅助免疫治疗可为患者带来长生存获益，且患者长期用药亦具有良好的安全性与耐受性。随着阿替利珠单抗获批早期NSCLC辅助治疗适应证并获得CSCO指南的Ⅰ级推荐，其临床可及性亦得到大幅度提升，相信未来阿替利珠单抗可为早期NSCLC患者带来多方面综合性的长期获益并惠及国内更多患者！

参考文献：

[1] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-9.

[2] Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, et al. PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signaling Inhibition for Cancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome[J]. Front Pharmacol. 2017, 23;8:561.

[3] Chen Y, Pei Y, Luo J, et al. Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor in Cancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and Clinical Practice[J]. Front Immunol, 2020, 11:1088.

[4] Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Sci Transl Med. 2020, 12(534):eaav7431.

[5] Oh SA, Wu DC, Cheung J, et al. PD-L1 expression by dendritic cells is a key regulator of T-cell immunity in cancer[J]. Nat Cancer, 2020, 1(7):681-691.

[6] Yin J, Wu Y, Yang X, et al. Checkpoint Inhibitor Pneumonitis Induced by Anti-PD-1/PD-L1 Therapy in Non-Small-Cell Lung Cancer: Occurrence and Mechanism[J]. Front Immunol, 2022, 13:830631.

[7] 王长利,岳东升,陈晨.2022年围手术期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肿瘤临床,2022,49(23):1236-1241.

[8] Wakelee HA, Altorki NK, Zhou CC, IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO, 8500.

[9] H. Wakelee, N. Altorki, E. Felip, er al. IMpower010:Overall Survival Interim Analysis of a Phase III Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care in Resected NSCLC. 2022 WCLC, PL03.09.

[10] Kim C Ohaegbulam, Amer Assal, Eszter Lazar-Molnar, et al. Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway[J]. Trends Mol Med. 2015 Jan;21(1):24-33.

[11] Maud Mayoux, Andreas Roller, Vesna Pulko, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Sci Transl Med. 2020 Mar 11;12(534):eaav7431.

[12] Yucai Wang, Shouhao Zhou, Fang Yang, et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol. 2019 Jul 1;5(7):1008-1019.

[13] Xu C, Chen YP, Du XJ, et al. Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in cancer: systematic review and network meta-analysis[J]. BMJ. 2018, 363:k4226.

[14] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023[M]. 北京：人民卫生出版社, 2023.

撰写：Leon

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Babel

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