余金权课题组：配体促进脱氢反应合成β,γ-不饱和脂肪酸

导读

近日，美国斯克利普斯研究所余金权课题组报道了一种配体促进游离脂肪酸的β,γ-脱氢反应。各种环状与非环状游离脂肪酸均可顺利进行脱氢反应。值得注意的是，该策略在存在更容易接近的α-C−H键的情况下具有良好的化学选择性，并且在稠合双环骨架中具有优异的区域选择性。通过对一系列天然产物的后期衍生化实验，进一步证明了反应的实用性。此外，通过β,γ-双键的进一步官能团化，还可将环氧化物、氮丙啶和β-内酯等结构单元引入到复杂的天然产物骨架中。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c06423）。

正文

脂肪族底物的去饱和反应是现代有机化学中一个重要的研究领域。目前，化学家们已在羰基化合物（如醛、酮、酯、酰胺以及游离羧酸）的α,β-去饱和领域中取得了一定的进展（Scheme 1A），但对于羰基化合物的β,γ-脱氢仍是一个尚未解决的问题。2008年，余金权课题组（Organometallics2008, 27, 1667）报道了一例利用双齿噁唑啉-酰胺导向基团，实现了钯催化游离羧酸的β,γ-脱氢反应，但收率仅为30%（Scheme1B）。2021年，余金权课题组（Science2021, 374, 1281）通过配体的开发，实现了Pd(II)催化脂肪族酸的α,β-脱氢反应。然而，由于产物的抑制作用，迄今为止尚未实现催化β,γ-脱氢反应。近日，余金权课题组开发了两种新型的双齿配体（奎宁环-吡啶酮和吡啶-吡啶酮），并成功应用于钯催化的游离羧酸的β,γ-脱氢反应（Scheme 1C）。同时，通过对β,γ-脱氢产物的后期官能团化反应，进一步证明了反应的实用性（Scheme 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以三萜类化合物3-羰基甘草次酸（triterpenoid 3-oxoglycyrrhetinic acid）1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd(OAc)2作为催化剂，L10-L12作为配体，Ag2CO3作为添加剂，NaTFA作为有机碱，HFIP/CH3CN（10:1）作为混合溶剂，在110℃下反应，可以99%的收率得到脱氢产物2a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对萜烯天然产物的范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列具有生物学和合成意义的萜烯衍生物，均可顺利进行β,γ-脱氢反应，获得相应的产物2a-2m，收率为30-99%。同时，该策略还具有良好的官能团兼容性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对游离羧酸的底物范围进行了研究（Table 3）。研究表明，一系列环状与非环状游离羧酸，均可顺利进行β,γ-脱氢反应，获得相应的产物4a-4y，收率为26-77%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对脱氢异甜菊醇（Dehydrogenated Isosteviol）和二氢异甜菊酚（Dihydroisosteviol）的后期官能团化反应进行了研究（Table 4）。研究表明，通过后期的环氧化、双羟基化、臭氧化、钯催化脱羧烯基化和脱羧芳基化、钯催化C(alkenyl)−H烯基化、氮丙啶化、羟基化以及二溴化反应，可获得相应的产物5a-5i，收率为40-92%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还开发了一种合成β-内酯的方法，涉及游离羧酸的β,γ-脱氢以及随后的溴代-β-内酯化反应（Table 5）。研究表明，一系列简单的五元与六元羧酸、支链羧酸以及萜烯衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物6a-6i，收率为38-92%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国斯克利普斯研究所余金权课题组开发了一种前所未有的配体促进游离脂肪酸的β,γ-脱氢反应，其为远程γ-位点的官能团化提供了一个通用的平台。该策略具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性、良好的化学选择性以及优异的区域选择性等特点。此外，通过后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。

论文信息：

Synthesis of β,γ-Unsaturated Aliphatic Acids via Ligand-Enabled Dehydrogenation

Tao Sheng, Guowei Kang, Zhe Zhuang, Nikita Chekshin, Zhen Wang, Liang Hu, Jin-Quan Yu

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06423

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