JACS：利用“甲基酮”构建“烷基卤”

烷基卤化物是一种多用途的反应前体，其通过卤原子的合成转化可以获得不同的官能团。因此，探索发展烷基卤化物的类似物对复杂分子的合成具有重要意义。基于烷基酮类化合物具有良好的稳定性和易衍生等特点，近期，美国芝加哥大学（University of Chicago）Xukai Zhou和董广彬课题组发展了一种脱乙酰基卤化方法，将一系列甲基酮转化为相应的烷基氯化物、溴化物和碘化物。该反应是通过生成芳香副产物（即1,2,4-三唑）来驱动的，其中使用N’-甲基吡啶酰肼酰胺（MPHA）来形成前芳香中间体（PAI），使用卤原子转移（XAT）试剂来淬灭烷基自由基中间体。该反应可以有效地利用多种甲基酮生成伯和仲烷基卤化物，且具有广泛的官能团兼容性以及良好的实际应用价值。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.,2023, DOI: 10.1021/jacs.3c08176上（Scheme 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择了一种非挥发性的酮1a作为模板底物对脱酰卤化反应进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a(0.2 mmol, 1.0 equiv), MPHA (1.0 equiv), 1-AdCO2H (10 mol%), 4 Å分子筛（80 mg），在THF（0.08 mL）中50℃反应5小时；随后加入TsBr (1.5 equiv)，并在THF（2.0 mL）中100℃反应1小时，可以以86%的产率得到溴代产物2a-Br（entry 1）。控制实验表明，在不存在酸催化剂和分子筛时，反应效率大大降低。在确定了最佳溴化条件后，作者将注意力转向氯化和碘化反应。当将TsBr换为TsCl (1.2 equiv)，并加入BSA（bis(trimethylsilyl)-acetamide）(2.0 equiv)，在PhF（2.0 mL）中100℃反应3小时，可以以83%的产率得到溴代产物2a-Cl（entry 12）。其中，BSA的加入可以有效抑制氢化副产物2a-H的生成。

随后，作者对最具挑战性的脱酰碘化过程进行了探索。尽管TsI是一种高活性物质，但当作者使用它反应时并没有得到理想的碘化产物，而主要得到的是磺酰化副产物2a-Ts（entry 18）。虽然副产物2a-Ts形成的确切原因尚不清楚，但这一结果提出了两种可能的情况：一是碘自由基可能是比Ts自由基更好的SH2离去基团，从而产生竞争（Figure 1A）；二是在反应条件下，烷基碘产物可能不稳定。为了克服这一挑战，作者认为可以通过在体系中添加不太稳定的烷基碘化物（如tBuI）与TsCl一起作为XAT供体来实现脱酰碘化（Figure 1B）。实验结果证实了作者的设想，当使用tBuI (2.0 equiv)，TsCl (1.2 equiv)，在PhCl（2.0 mL）中100℃ oC反应30分钟，可以以89%的产率得到碘代产物2a-I（entry 17）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在筛选出最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 2）。实验结果表明：1）整体上来讲，溴化过程展现出很宽的底物范围；2）反应可以兼容vinpocetine, camptothecin和cholesterol等活性分子骨架；3）反应可兼容卤素、三甲基硅基、酯基、醚、酰胺、炔、烯、氰基、酰胺、亚胺、硼酯等一系列官能团；4）反应可以放大至2 mmol规模而产率基本保持不变。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者探索了此转化的合成应用（Scheme 2）。首先，作者采用一锅法，通过脱乙酰碘化和SN2反应串联实现了不同官能团化的产物2a-a1-2a-a5的合成（Scheme 2A）。随后，当作者在底物中串联不饱和键后，可以实现脱乙酰卤化与自由基环化反应串联，实现一系列环化产物4a-4e的合成（Scheme 2B）。接下来，作者利用简单易得的α-单氟和二氟酮，通过脱乙酰卤化过程实现了一系列偕二氟卤代烷烃的合成（Scheme 2C）。与之前文献报道的单氟烷基卤化物的合成方法相比（需要5-6步，产率 < 20%）（5a），此方法只需要从相应的酮底物出发，经历两步即可以以相对较高的收率得到产物。最后，作者通过烷基碘的迭代同系化策略实现了一系列烷基碘同系物2a-I-1-2a-I-2的合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列机理探索实验。在碘化反应中，作者监测到了大量的t-BuCl副产物（96%，eq 1）。此外，交叉实验表明在标准碘化条件下并没有发生明显的卤素置换，从而排除了存在Finkelstein反应途径的可能性（eq 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过DFT计算对反应过程进行了进一步探索（Figure 2）。计算结果表明TsX首先经历S-X键的均裂形成相应的卤自由基和相应的Ts自由基。随后，卤自由基攫取PAI中N-H的氢原子。在受到形成更稳定的1,2,4-三唑产物的驱动下，离域中间体Int2发生C-C均裂反应生成烷基自由基中间体Int3（21.9 kcal/mol）。随后的卤化过程则分为两种途径：1）在氯化反应和溴化反应中，烷基自由基分别与TsCl（TS 2-Cl）（13.7 kcal/mol）或TsBr（TS 2-Br）（9.0 kcal/mol）发生SH2反应（例如XAT），生成2a-Cl和2a-Br，并再生Ts自由基进行链式反应。2）在碘化反应中，t-BuI是比TsCl更好的XAT供体（TS 3-I12.7 kcal/mol VSTS 3-Cl13.7 kcal/mol）来提供2a-I和叔丁基自由基。尽管叔丁基自由基可以直接从PAI中攫氢（TS 4），但反应垒会更高（27.8 kcal/mol）。这与实验过程中单纯使用t-BuI不足以促进碘化反应这一实验结果一致。因此，对于此转化更有利的反应途径是叔丁基自由基与TsCl之间发生另一个几乎不需要活化能的XAT过程，从而形成t-BuCl作为副产物，并形成Ts自由基重新启动反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国芝加哥大学Xukai Zhou和董广彬课题组发展了甲基酮的脱乙酰基卤化策略，实现了相应的烷基氯化物、溴化物和碘化物的合成。该反应条件温和，反应时间短，且具有良好的官能团兼容性。这些特点使甲基酮可以作为烷基卤化物的类似物。此外，作者还利用脱乙酰卤化/环化反应实现了官能团化环体系的构建。此反应的发展为其它自由基中间体的反应设计提供了新的思路。

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