河北大学王力竞、李玮课题组Org. Lett.：光催化张力环烷醇C−C键裂解合成含羰基脂肪族磺酰氟化合物

导语

磺酰氟化合物具有潜在的反应活性和稳定性之间的良好平衡能力，且能够与生物系统兼容，已成为有机合成、药物发现和材料科学领域的重要合成中间体和构建模块。特别是在2014年Sharpless将硫(VI)氟化物交换（SuFEx）确定为新一代的点击化学反应后，对磺酰氟化合物和相关化合物的研究显著激增，许多合成方法被开发出来。然而，这些策略通常集中在芳基磺酰氟化合物的制备上，而有效获得脂肪族磺酰氟化合物的方法仍相对较少。近日，王力竞和李玮课题组在前期发展的合成含砜类化合物的系列工作基础上（Chem. Commun.,2017, 53, 2056-2059; J. Org. Chem.,2019, 84, 2330-2338; Org. Lett.,2020, 22, 1830-1835; Org. Lett.,2021, 23, 5809-5814; Org. Lett.,2023, 25, 3910-3915），提出了一种利用张力环醇为底物，实现光催化下开环氟磺酰化的方法，高效合成了一系列含羰基脂肪族磺酰氟化合物，此外作者还进行一些拓展实验，利用SuFEx反应和拜耳-维立格氧化反应，制备了一系列磺酰类衍生物，相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02727）。初步的机理研究表明，该反应通过一个自由基C−C键裂解/SO2插入/氟化串联过程进行（图1）。

光催化环烷醇C−C键裂解合成含羰基脂肪族磺酰氟化合物（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

光催化张力环烷醇C−C键裂解合成含羰基的脂肪族磺酰氟化合物

目前，合成脂肪族磺酰氟化合物的典型合成方案主要包括：（1）硫醇及其衍生物的氟磺酰化，其中氯/氟交换是反应的关键性步骤，（2）利用含SO2F-化合物，如磺酰氟乙烯（ESF）、SO2F2、FSO2Cl、1-氟磺酰2-芳基苯并咪唑三氟酸盐（FABI）及磺酰胺氟化物。最近，通过二氧化硫插入/氟化反应对烷基自由基的直接氟磺酰化已经成为合成脂肪族磺酰氟化合物的一种有效方法。其具有操作简单、潜在烷基自由基前体丰富及烷基自由基生成方法多样等优点。例如：刘超、聂星亮、翁江及Larionov课题组成功实现了脂肪族羧酸的直接脱羧自由基SO2插入/氟化反应，MacMillan课题组使用三环酰亚胺为底物，通过自由基C−H活化转化直接实现了相应烷基磺酰氟的制备（图1a）。受到以上工作的启发，在此，作者开发了一种通过光催化PCET机制，利用环烷醇开环，合成含羰基脂肪族磺酰氟化合物的方法，该反应条件温和，且避免了超计量氧化剂/还原剂的使用（图1b）。

图1. 通过SO2插入/氟化反应对烷基自由基进行直接氟磺酰化的策略（来源：Org. Lett.）

通过条件筛选发现的最优反应条件为：1-（4-甲氧基苯基）环丁醇1a（0.2 mmol），DABSO（1.5 equiv）、NFSI（2.0 equiv）、2,4,6-collidine（1.0 equiv）和N-Me MesACr+ClO4-（2.0 mol%）在DCM:H2O =20:1（2 mL），氩气氛围，25 ℃及30 W blue LED光照反应条件下，能以81%的收率得到氟磺酰化产物2a。在此条件下，作者对底物普适性进行了考察（图2）。该反应的适用性良好，具体情况如下：

图2. 环烷醇的适用范围（来源：Org. Lett.）

随后作者在5 mmol规模下成功制备了γ-酮烷基磺酰氟2a，（0.98 g，75%）（表1a），然后，作者通过SuFEx点击化学反应研究了2a的进一步扩展实验。首先，在MeONa和苯酚的存在下，制备了磺酸酯5a和6a产率为98%（表1b-c）。类似的，磺酰氟2a可以很容易地被吗啉所取代，得到磺酰胺类产物，产率为91%（8a）（表1e）。有趣的是，当磺酰氟2a用Cs2CO3处理时，可以发生分子内亲核取代形成环状磺酸酯7a，产率为95%（表1d）。同时，磺酰氟2a与TMSN3反应能够合成相应的磺酰叠氮化物9a，产率为83%（表1f）。此外，产物2a可以参与Baeyer−Villiger氧化形成磺酰氟酯10a，产率为88%（表1g）。

(表1)2a的克级反应以及SuFEx衍生化反应（来源：Org. Lett.）

为了深入了解在蓝色LED照射下环烷醇的光催化开环氟磺酰化历程，作者进行了初步的实验机理研究（图3）。最初，作者观察到，光催化剂或光的缺失导致了产率的显著下降（图3a-1和a-2），在标准条件下于黑暗下进行反应12 h，再光照6h，2a的产率可以恢复到75%（图3a-3），这表明光催化剂和光具有重要作用。随后，作者加入2.0当量的自由基抑制剂TEMPO，观察到反应完全抑制，底物1a回收率为30%，且通过ESI-HRMS可以在反应的混合液中检测到TEMPO捕获产物11，表明这是一个自由基反应历程（图3b）。进一步的荧光猝灭实验表明，N-Me MesACr+ClO4−的激发态可以有效地被1a和2,4,6-collidine猝灭，且猝灭效应随着1a浓度的增加而增加（图3c，d）。最后，光开/关实验进一步表明，光对于该开环氟磺酰化反应的重要性（图3e）。

图3. 控制实验及机理探究（来源：Org. Lett.）

根据机理研究和相关文献报道，作者提出了可能的反应机理（表2）：

（表2）可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

该工作近期发表在Organic Letters上（Org. Lett.2023, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02727)，河北大学化学与材料科学学院闫志敏硕士研究生为第一作者，河北大学化学与材料科学学院齐林实验师、李玮教授、王力竞副教授为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、河北省自然科学基金、河北大学化学与材料科学学院、药物化学与分子诊断教育部重点实验室、河北省化学生物学重点实验室的资助。

课题组简介

课题组成立以来一直从事过渡金属催化和自由基诱导的串联环化反应—构建功能化杂环的研究。主要开展了以下三部分研究工作：1.砜自由基诱导烯烃类化合物的串联氧砜化、胺砜化和碳砜化反应合成砜代(螺)杂环的研究（Chem. Commun.,2017, 53, 2056-2059; J. Org. Chem.,2019, 84, 2330−2338; Org. Lett.,2020, 22, 1830−1835; Org. Lett.,2021, 23, 5809-5814）；2.基于β,γ-不饱和烯基腙类化合物的氨基功能化串联环化反应研究（Org. Lett.,2018, 20, 510-513; Org. Lett.,2018, 20, 4411-4415; Org. Biomol. Chem.,2018, 16, 5136-5143; Chin. J. Org. Chem.,2019, 39, 1776-1786; Org. Lett.,2023, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01278）；3.基于苯甲酰亚胺高烯丙酯类化合物的氨基功能化串联环化反应研究（Org. Lett.,2021, 23, 5809-5814; Chem. Commun.,2021, 57, 12655-12658; Org. Chem. Front.,2022, 9, 6909-6914; J. Org. Chem.2022, 87, 16578−16591; J. Org. Chem.,2023, 88, 3035−3045）。详见课题组主页http://chem.hbu.cn/wlj/index.jhtml。

教授简介

王力竞，男，有机化学博士，河北大学化学与材料科学学院副教授，硕士研究生导师。主要从事金属有机化学和自由基化学方面的有机合成方法学研究。主持国家自然科学基金、河北省自然科学基金项目等。在Organic Letters、Chemical Communications、Organic Chemistry Frontiers、The Journal of Organic Chemistry等重要学术杂志上发表论文20余篇。

邀稿

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