EGFR-TKIs新辅助治疗NSCLC，新时代即将到来？

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结合病例看最新进展

撰文丨小隐

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%[1]，超过15%的NSCLC患者被诊断为局部晚期。随着NSCLC的分期从IIIA到IIIC（第8版肺癌TNM分期系统），5年总生存（OS）率从36%下降到13%。对于局部晚期NSCLCm+，目前的临床指南推荐新辅助治疗，然后进行手术和术后辅助铂类化疗，随后进行EGFR-TKIs治疗。近期几项临床试验评估了III期NSCLCm+患者行新辅助治疗后的预后，医学界肿瘤频道结合病例，为你总结其精华内容。

病例1: 奥希替尼-NTT用于局晚期NSCLC，达pCR

患者，67岁，女性，患有支气管哮喘，近期4个月咳嗽加重且伴随轻度喘息。

此前，她每日两次吸入布地奈德/福莫特罗（160 mcg/4.5 mcg）来控制哮喘。优化治疗后，无任何改善。体格检查显示，偶尔在患者呼气时听到左下区轻微的干啰音。

胸部CT显示，患者左下叶肺病变大小为5.0×5.1×7.0 cm，并伴有隆突下淋巴结（LN）肿大（图1A，B）。经穿刺取样诊断为IIIB期N2（cT3N2Mx）EGFR外显子19缺失突变肺腺癌（图2A），全身PET-CT和脑MRI显示无远处转移。同时基因检测为PD-L1为90%高表达，且体力状况（ECOG）评分为0。

患者最终决定手术切除，开始接受新辅助靶向治疗（NTT）奥希替尼（80mg，每天一次）。第9个月时，原发肿瘤缩小至2.0×2.2×1.8 cm，且隆突下淋巴结（ycT1cN0M0）得到缩小（图1G，H）。此时患者进行左下叶切除术并系统性淋巴结清扫（11L、4L、7、8和9个淋巴结），所有手术标本（ypT0N0）的组织病理学检查均未发现残留的恶性细胞（图2C-F）。

图1 患者CT扫描结果

图2 患者病理结果

在新辅助靶向治疗、术后6个月和12个月期间，患者对奥希替尼均耐受良好，仅有1级皮肤不良反应（皮肤干燥）。术后6个月和12个月PET-CT结果显示无复发。在术后，患者继续服用奥希替尼（80mg，每日一次），持续3年。

实现病理降期，有望提高NSCLC患者的生存期

在此项病例报告中，奥希替尼被用作EGFR第19外显子缺失突变（Ex19Del）的IIIB期（cT3N2M0）NSCLC的NTT。在既往的研究中，新辅助治疗的持续时间有限（6-8周），可能不足以产生强大的肿瘤反应或完全吸收坏死组织[2]。而此病例虽然在3、6个月时未能实现完全手术切除，但NTT治疗时间延长到了9个月，实现病理降期。同时，在整个NTT期间，患者仅经历了轻微的药物副作用，这再次表明了EGFR-TKI-NTT相对于传统细胞毒化疗更易耐受。

同时在另一项[3]包含13名可切除的NSCLC患者病例系列报告中，患者接受奥希替尼-NTT治疗后，结果显示客观缓解率（ORR）达69.2%、完全切除（R0）率和病理降期率均为100%，这表明与传统新辅助化疗相比，EGFR-TKI-NTT显示出更高的ORR和中位无进展生存期（PFS）。

总之，这些案例提供了一些关于在NSCLC中使用奥希替尼-NTT实现病理降级分期和潜在实现pCR的可能性。当然，未来需要更多的研究探索长期使用奥希替尼作为EGFR-TKI-NTT的安全性，比如视力变化、间质性肺病和心律失常等潜在不良反应。

阿法替尼-NTT用于局晚期NSCLC，带来更多新契机

除了奥希替尼，近期也有一项前瞻性II期试验（NCT04201756）[4]评估阿法替尼用于III期NSCLCm+新辅助治疗的可行性，旨在填补第二代EGFR-TKIs用于新辅助治疗局部晚期NSCLCm+可行性的空白。

研究设计47例患者接受阿法替尼NTT治疗（每日40mg）。结果显示ORR为70.2%（95% CI：56.5%-84.0%），主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）、病理降期和R0率分别为9.1%、3.0%、57.6%和87.9%。CISH（显色原位杂交）检测结果显示，阿法替尼疗效达到良好指标（药物生物利用度AUC = 0.918）。而最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是腹泻（78.7%）和皮疹（78.7%）。结果表明，阿法替尼新辅助治疗III期NSCLC+患者是可行的。此外，考虑到EGFR-TKI耐药机制尚不清楚，本试验结果提示患者如果复发，便有机会继续使用第三代EGFR-TKI进行治疗，增加患者治疗方案选择。

总之，阿法替尼作为单药新辅助治疗III期EGFR突变NSCLC提供了良好的客观肿瘤反应，并且在临床实践中具有可接受的药物毒性。并且在研究中观察到肿瘤微环境的动态变化，特别是在应答者中，这可能对确定EGFR-TKI治疗的生物标志物和指导未来的临床试验具有重要意义。

参考文献

[1] Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, Bharat A, et al. Non–small cell lung cancer, version 3.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022; 20(5): 497–530.

[2] Zhang Y., et al. Gefitinib as neoadjuvant therapy for resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II study. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 161, 434-442.e2 (2020).

[3] Hu Y, Ren S, Yang L, Tong Z, Wang R, Han W, et al. Osimertinib as neoadjuvant therapy for resectable non-small cell lung cancer: a case series. Front Pharmacol. 2022; 13: 1620.

[4] Bian, D., Sun, L., Hu, J. et al. Neoadjuvant Afatinib for stage III EGFR-mutant non-small cell lung cancer: a phase II study. Nat Commun 14, 4655 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40349-z

本文审核：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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