意义巨大：中山大学发现改善癌症免疫疗法疗效的新策略

代谢适应性对于T细胞的活力至关重要，而这在很大程度上取决于线粒体的行为。肿瘤浸润的T细胞内线粒体行为的性质尚不清楚。

2023年9月22日，中山大学韩辉，高嵩和北京大学白凡共同通讯在Science Immunology（IF=25）在线发表题为“Mitochondria-ER contact mediated by MFN2-SERCA2 interaction supports CD8+T cell metabolic fitness and function in tumors”的研究论文，该研究展示了线粒体融合素-2（MFN2）的表达与多种癌症的预后呈正相关。在CD8+T细胞中遗传消融Mfn2抑制了线粒体代谢和功能，促进了肿瘤的发展。

在肿瘤浸润的CD8+T细胞中，MFN2通过与内质网嵌入的Ca2+-ATP酶SERCA2相互作用，促进线粒体所需的高效线粒体Ca2+流入，增强了线粒体-内质网（ER）接触。MFN2刺激了SERCA2的ER Ca2+回收活性，从而防止过多的线粒体Ca2+积累和细胞凋亡。通过增加CD8+T细胞中的MFN2来提高线粒体-ER接触，可以提高癌症免疫疗法的效果。因此，该研究揭示了一个调节肿瘤浸润的CD8+T细胞代谢适应性的缓冲机制，并凸显了通过增加MFN2表达以优化T细胞功能的治疗潜力。

尽管在癌症免疫疗法中广泛应用了采用肿瘤反应性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的移植和免疫检查点阻断（ICB），但耐久和完全的治疗反应仅在临床病例的一小部分中观察到，尤其是在固体恶性肿瘤中。T细胞在肿瘤微环境（TME）内失去效应细胞功能是T细胞免疫疗法失败的主要原因之一。新出现的证据强调了代谢适应性在编程T细胞功能和命运方面的重要性。与肿瘤细胞的营养竞争限制了TILs的代谢能力，有助于免疫逃逸。异常的线粒体表型，包括减少的总质量和活性氧（ROS）水平、增加的去极化和碎片化形态，是疲劳的CD8+TILs的特征。在TME内低血糖条件下，通过脂肪酸氧化（FAO）驱动的氧化磷酸化（OXPHOS）对TILs的效应功能和生存至关重要。通过矫正TILs的线粒体表型来进行代谢重塑是加强T细胞免疫疗法的临床疗效的有前途的策略。

线粒体融合素（MFNs）是负责线粒体融合的类似动力蛋白三磷酸酶（GTPases），这是增强OXPHOS能力的基本事件。哺乳动物有两种MFNs，MFN1和MFN2，它们在序列相似性上共享80%的相似性，并在催化线粒体外膜融合方面存在一定程度的冗余。在体外，MFN2的脂质体系结效率高于MFN1，而MFN2介导线粒体（mito）-内质网（ER）的连接，尽管其基本机制仍然存在争议。Mito-ER接触使ER到线粒体的Ca2+流动成为可能，这是激活Krebs循环的关键酶以调控线粒体腺苷5'-三磷酸（ATP）产生的必要过程。总体而言，MFN2通过控制线粒体行为而充当代谢中枢。MFN2的突变或异常表达与多种人类疾病的发病有关，包括神经肌肉疾病、心脏代谢性疾病和癌症。

在肿瘤微环境内，CD8+T细胞在被激活后表现出MFN2的上调，并与更好的效应功能、氧化磷酸化（OXPHOS）和患者生存率相关（图片源自Science Immunology）

线粒体动力学在不同激活和功能状态的CD8+T细胞的代谢特征中起着关键作用。线粒体融合在记忆CD8+T细胞中受到青睐，用于细胞分化和生存。在患有明显肾细胞肾癌（ccRCC）的患者的CD8+TILs中观察到了干扰的线粒体融合。CD8+TILs中的线粒体去极化和线粒体自噬引发了疲劳表现。平衡的线粒体动力学对肿瘤浸润的自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞的重要性也已经得到证明。在体外模型中，强化效应T细胞中的线粒体融合会导致记忆T细胞特性，并促进抗肿瘤能力。

通过磷脂酰肌醇-3-激酶δ/γ（PI3Kδ/γ）抑制剂duvelisib治疗，可以增加CD8+嵌合抗原受体T细胞中的MFN2表达，从而增强其细胞毒性和干细胞性。Mito-ER接触对于记忆CD8+T细胞的快速召回反应至关重要。最近的研究表明，亚油酸通过增强mito-ER接触来增强CD8+T细胞的代谢适应性和抗肿瘤活性。然而，关于CD8+TILs中线粒体融合的性质知之甚少。此外，CD8+TILs中mito-ER接触的功能和调节机制也尚未被充分了解。该研究发现MFN2介导mito-ER接触以维持线粒体Ca2+稳态，从而促进CD8+TILs的代谢适应性和效应功能。通过增加CD8+T细胞中的MFN2以增强mito-ER接触，可以改善癌症免疫疗法的疗效。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abq2424