河南省肿瘤医院王启鸣：为“最难治的患者”找出路

王启鸣经常要面对的，是一群世界上“最难治的患者”。在当今难治性肺癌的治疗中，发生脑膜转移和小细胞肺癌患者的预后较差。而这两个堪比“哥德巴赫猜想”难度的临床难题，就是王启鸣的主攻方向。
王启鸣是河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任、河南省医学会肿瘤学分会候任主委。27年来，他在肺癌诊疗和难治性肺癌分子机制研究领域深耕，完成世界首例ⅢA-N2期非小细胞肺癌围手术期分子靶向辅助治疗；主持推动国家Ⅰ类新药上市，开拓EGFR原发耐药机制研究的新方向。前不久，他获评2023年国家卫生健康突出贡献中青年专家。

“临床研究就像破案，找到答案后会有一种满足感”

9月15日，一个普通的清晨，在河南省肿瘤医院呼吸内科三病区医生办公室，十几位“白大褂”对坐成排，气氛严肃。
王启鸣站在电脑桌最前端，听几位医生逐个汇报自己主管患者的病情。
“这位患者是专门从外省来的，脑转移，奥西替尼服用2年后耐药了。”主管医生介绍患者病情。
“首先要明确几个问题：脑转移是否治疗过了，是否稳定，能不能排除脑膜转移？筛选一下，看看有没有可能入组临床研究？”一连串问答中，王启鸣对在院数十位患者的病情了然于胸。即便如此，他仍不放过任何细节：有没有之前没有关注到的疑点，一些新的治疗方法是不是可以应用……
这个每天早上8时准时召开的闭门会，是王启鸣带领科室10年来一直坚持的。对于诊疗中的难题，他们期望通过临床研究加以解决：“这种探索就像破案一样，一步步接近真相，找到答案。患者症状缓解，我们会有一种难得的满足感。”

肺癌的靶向治疗大致可以分为三种：有靶有药，有靶无药，无靶无药。非小细胞肺癌患者刘先生的病症就属于有靶有药的类型，但他在服药一个月后就出现了耐药现象。靶点明确，治疗方案也是首选，为何还会耐药？探究之下，王启鸣为他重新进行了穿刺和基因测序，采用了与之前不同的检测方法，发现刘先生的EGFR基因19号外显子呈倒装突变，因此出现耐药现象。换药治疗1个月后，刘先生的病情有效缓解。

经过一系列研究，王启鸣提出，肺癌EGFR基因19号外显子倒装突变是EGFR-TKI原发性耐药的构成机制之一，这是我国发现的全球首例携带EGFR基因19号外显子倒装突变肺腺癌案例，开拓了EGFR原发耐药机制研究的新方向，相关研究成果论文发表在国际期刊《胸腔肿瘤杂志》上。
这种在临床中发现问题、提出问题、解决问题的思维，王启鸣早在攻读博士期间就逐渐养成。
“我是郑州大学与中国医学科学院肿瘤医院联合培养的。那时，我去北京报到，带给导师陆士新院士的‘见面礼’是一批食管癌样本。”王启鸣回忆，那时每次做实验，为保证所用组织的质量，他都将它们提取、冰冻后存放在液氮里，转送到零下80摄氏度的冰箱保存，再用干冰包裹带到北京。
样本来之不易，王启鸣开始思考，如何找到更简单快捷的检测方法，使之适用于更多潜在患者呢？在查阅大量文献后，他设想：人体血液相对容易提取，可否通过血液检测进行研究？陆士新院士鼓励他：“提出的问题很实用，这才是临床大夫的思维。”
实验结果证实了王启鸣的猜想。这也是我国首次从人体血液中检测出食管癌患者体内具有调控基因表达的microRNA。随后的研究表明，microRNA的表达异常与食管癌的发生发展密切相关，这也为探索食管癌的诊断、预防和治疗提出了新思路。

“临床难题在哪里，我们的科研就聚焦到哪里”

肺癌是我国发病率和死亡率增长最快、对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在难治性肺癌的治疗中，发生脑膜转移和小细胞肺癌患者的预后很差。“我们治的就是最难治的患者，临床难题在哪里，我们的科研就聚焦到哪里。”王启鸣介绍，经过靶向治疗的晚期肺癌患者，很多会发生肿瘤脑膜转移，靶向治疗产生耐药性后，肿瘤潜伏在药效达不到的脑膜上继续繁衍，靠以往的检测方法，医生难以及时对此做出诊断，患者往往错失最佳治疗时间。
“临床医生碰到的问题最多，也最清楚患者的需求，我们不能每次只盯着一个问题，还要多思考几步，看是否可以为患者做得更多。”王启鸣对脑膜转移的诊断、治疗、预防进行了一系列研究。他发现，通过检测脑脊液可以解决肺癌脑膜转移诊断、分类困难的问题。基于此，王启鸣设计出从局部到全身的一套“组合拳”用药疗法，让患者在缓解症状的同时，生存期从不超过1个月延长至超过10个月。他和团队还探讨了预防策略，对有可能发生肿瘤脑膜转移的患者进行预测、做好干预。
除了肺癌脑膜转移，王启鸣还面临另一个难题：小细胞肺癌。近30年来，小细胞肺癌治疗领域取得的突破非常有限。虽然其初治有效率超过70%，但患者在治疗三四个月后容易产生耐药性，耐药性一旦发生，患者生存期则不超过10个月。
化疗是治疗小细胞肺癌的主要手段，但其毒性强、副作用大，患者难以长期坚持。王启鸣带领团队在靶向和免疫治疗上寻找新出路。他们和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队合作，证实口服依托泊苷可以延缓耐药性的发生，并可在一定程度上延长疾病的稳定期。临床显示，患者对该药物依从性好，药物价格也相对低廉。

将每位患者的需要都看成一道问答题去探寻，这样的态度让王启鸣在难治复杂性肺癌治疗这条路上取得丰硕成果。他在临床中发现依托泊苷胶囊与阿帕替尼联合治疗可以增加疗效，并牵头在十余家医疗机构发起多中心联合试验；通过临床试验证实安罗替尼在小细胞肺癌三期及以上分型具有适应证，推动国家Ⅰ类新药安罗替尼上市……王启鸣也凭借在肺癌防治领域做出的重要贡献，获得了河南省科技进步奖一等奖等奖项。

“通过‘泥腿子俱乐部’推动三级诊疗均质化”

为了让更多好的诊疗方法得到推广，王启鸣在全省率先牵头创建肺癌单病种多学科精准诊疗模式，组建省内第一支单病种多学科会诊团队，构建起省、市、县肿瘤诊疗远程协作体系。作为河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专委会主委，王启鸣还主持制定了河南省肺癌诊疗质控标准，探索符合河南省实际的肺癌质控工作模式。在他的牵头下，《河南省肺癌诊疗质量控制指导手册（2022版）》修订出版，全省二级以上医疗机构须开展肺癌诊疗质量控制自查评价工作。
河南省肺癌诊疗质量控制培训班被王启鸣团队的医生自我调侃为“泥腿子俱乐部”。“我们的培训从基层做起，学员都是全省二级以上医疗机构肺癌诊疗临床骨干医师，通过对他们进行肺癌诊疗质量控制的培训，希望逐渐实现河南省、市、县三级肺癌诊疗水平的规范化、同质化，让更多患者得到更好的救治。”河南省肿瘤诊疗质控中心肺癌质控组秘书、省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师何振说。
河南省汝州市第一人民医院肿瘤科副主任医师史中强是该培训班的第2期学员。“接受培训回到医院后，我们的肺癌多学科诊疗模式在制度层面更加完善。开展多学科会诊后，患者在基层就能得到省级治疗标准的救治。培训也让我们学到了新技术，接触到更多临床研究，面对疑难杂症也更有底气了。”谈起肺癌质控培训，史中强说。
如今，该培训班已举办4期。王启鸣和团队已累计培养各级医疗机构骨干医生4000余人，河南省肺癌诊疗质量控制体系也不断完善，肺癌诊疗日趋规范化、同质化。
随着肺癌诊疗的精细化和研究转化更加深入，集结一群志同道合的同仁们，建立产学研结合的研究型团队，是50岁的王启鸣当下的一个小目标。
“在国际上，我国在医学研究方面从给人‘抬轿子’变成了如今能‘坐轿子’，这是我们的进步。但目前，仍存在不同领域和专业合作不紧密的问题。无论什么样的医学研究，最终都要解决临床问题，只有不同专业真正成为一个整体，共同发力，才能更好地为患者服务。”王启鸣坦言。
今年7月，重建的河南省医学科学院正式揭牌，王启鸣被任命为该院肿瘤研究所副所长。他将在基础-临床-药学-预防的医学科技创新集群基础上，以更大的医学科技创新平台为纽带，带领不同领域科研团队产出更多创新成果，为肺癌患者解决更多难题。

来源：健康报文化频道