2023 NCN 大咖访谈｜难治性重症肌无力的突破疗法及临床应用探讨

*仅供医学专业人士阅读参考

什么是难治性gMG？难治性gMG应当如何治疗？

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，患者全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状“晨轻暮重”，活动后加重、休息后减轻。肌无力常从一组肌群开始，并逐步累及其他肌群，直至出现全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生危及生命的“肌无力危象”。

近年来，MG的创新生物制剂治疗进展迅速，2023年6月，依库珠单抗正式在国内获批，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的难治性成人全身型重症肌无力（gMG）患者，这也是国内首个获批用于治疗难治性gMG的补体抑制剂。

2023年9月7日～10日，由中华医学会、中华医学会神经病学分会主办，四川省医学会承办，四川大学华西医院、四川省人民医院协办的中华医学会第二十六次全国神经病学学术会议在四川成都盛大召开，会议上难治性gMG的研究及治疗进展是热议话题之一。因此本期医学界特邀复旦大学附属华山医院赵重波教授和罗苏珊医师，围绕gMG的治疗现状、难治性gMG的定义以及依库珠单抗的研究进展等热点话题进行详细解答。

Q1：您能具体谈谈“难治性重症肌无力”的定义吗？

赵重波教授：

难治性MG的定义目前缺乏广泛共识，在不同的研究、文献及共识中，难治性MG的定义存在差异，但万变不离其宗，这些定义最终可归结到两点：

第一，现有的治疗药物效果欠佳，不能使患者达到维持基本生活和工作的功能状态；

第二，对不良反应不能耐受。难治性MG的原因存在多方面因素，包括患者依从性不好、用药不规律、心理状态不佳、药物基因组差异、致病性抗体种类不同及免疫失衡的异质性等。

总而言之，难治性MG的异质性很强。

罗苏珊医师：

以下几种情况可称之为难治性MG：

1.经激素以及1~2种免疫抑制剂合用，效果仍然不佳

2.对激素不能耐受，出现明显的不良反应，导致不能长期坚持；

3.或是对激素非常依赖，一旦减量就出现复发或者恶化；

4 . 或 者疾 病处于高活动状态，病 情反复出现 急性加重，需要多 次住院治疗 。

Q2：今年6月，依库珠单抗正式在国内获批用于治疗难治性gMG成人患者，您认为依库珠单抗治疗难治性gMG的疗效和安全性如何？华山医院是目前国内使用依库珠单抗经验较丰富的中心之一，能否请您分享依库珠单抗在难治性gMG病例中的治疗体验与心得体会呢？

赵重波教授：

依库珠单抗的疗效与安全性评价，主要基于直观的临床治疗数据和经过科学严谨设计的 临床试验结果。自2017年，依库珠单抗开始用于gMG的治疗，至今已经有6年，积累了大量真实世界的临床治疗数据和经验，结合Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，依库珠单抗的疗效毋庸置疑。

作为一项全球Ⅲ期临床试验，REGAIN研究评估了依库珠单抗在难治性gMG患者中的有效性和安全性，研究显示依库珠单抗治疗组1周后患者MG-ADL评分较基线显著改善，治疗12周时，67.3%的患者在MG-ADL评分上可实现临床应答，长期治疗后患者症状可持续改善。在安全性方面，并未出现新的不良事件。自依库珠单抗在2007年批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）以来，目前其实已经有16年的临床使用经验，根据这16年的经验来看，其严重的不良反应报道非常罕见。可以看出，依库珠单抗治疗难治性gMG患者具有起效快、改善程度深、疗效可维持、安全性可靠的特点。

目前中国罕见病联盟正在推动难治性MG中国专家共识的制定，希望可以从中国患者的角度重新定义符合中国国情的难治性MG。对于其定义，需要增加几个维度，例如发生肌无力危象时，若超过两周仍不能脱机，这就属于难治性MG。在ICU多待一天，患者感染风险增加，医疗费用也会增加。华山医院收治了很多肌无力危象患者，部分患者在经历多种治疗方案后仍出现脱机困难，或者勉强脱机后整体恢复状态不佳，如果患者条件允许，可以考虑给予患者依库珠单抗治疗。在与免疫抑制剂的联合治疗中，依库珠单抗有望在诱导期快速改善患者症状，让患者达到更好的生活状态。

罗苏珊医师：

近期，华山医院收治了一例37岁的复发性胸腺瘤患者，转移后出现肌无力危象，处理较为困难。患者在完成胸腺瘤切除手术后，给予了多轮丙种球蛋白和血浆置换，但患者仍然无法脱离呼吸机，一直在ICU治疗。如果在过去，对于此类患者，只能反复给予丙种球蛋白和血浆置换，或者慢慢等激素起效，导致在3～4个月后患者才能离开ICU，花费可能高达三四十万。而现在有了新的靶向药物依库珠单抗，该名患者在接受每周一次的依库珠单抗治疗后，可以看到每周状态都在恢复，从逐渐能够抬头、脱机，到转出ICU，最后能够独立行走，目前即将准备出院。

Q3：刚刚提到，当前临床上常常应用免疫抑制剂治疗重症肌无力患者，目前重症肌无力的靶向治疗药物已经逐步走进临床，您能谈谈对于难治性全身型重症肌无力患者，这些免疫疗法的疗效与安全有何差异吗？

赵重波教授：

华山医院团队曾做过一项网状meta分析，比较了MG免疫疗法的有效性和安全性。研究结果显示，在主要结局指标方面，发现依库珠单抗的相对疗效最佳。经安全性评价后，发现依库珠单抗的安全性较好。但该项meta分析也存在一定局限性，即纳入分析中的他克莫司、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等免疫抑制剂实际上缺乏高级别随机对照研究中的阳性数据。

利妥昔单抗和依库珠单抗均被视为免疫抑制标准疗法失败后难治性gMG的治疗选择，一项回顾性对照研究比较了利妥昔单抗和依库珠单抗治疗难治性gMG的疗效，结果发现，无论是从QMG评分变化，还是达到最小临床表现的患者比例而言，结果均提示依库珠单抗在改善疾病严重程度方面更具优势。

Q4：请您结合补体抑制剂的作用机制谈谈补体抑制剂的安全性。

赵重波教授：

依库珠单抗从作用机制来讲可以抑制炎症的发展，这是由于其通过靶向抑制末端补体C5的激活，抑制了固有免疫里炎性反应中很重要的补体环节，因此依库珠单抗可发挥抗炎效应。感染除了引起抗体应答，还可诱发炎症反应，例如在感染COVID-19的患者当中就可观察到补体的激活，并且在小样本观察研究中发现，人体感染新冠后，接受补体抑制剂治疗的患者新冠症状偏轻，这反映了依库珠单抗是一种可以减少炎症反应的药物。

关于抑制补体引发的相关风险，首先要明白人体的免疫反应比想象中更复杂、强大，目前对其认知尚少，但免疫系统可能存在一些自我调节机制，所以不必太担心，并且补体处于免疫反应的末端，抑制补体对免疫的影响较小。从目前的临床应用情况来看，在华山医院院内使用依库珠单抗的患者，如给予抗生素预防，并且出院后在合适的时间补种疫苗，整体安全性是良好的。

Q5：您认为随着依库珠单抗在临床中的广泛应用，将对难治性全身型重症肌无力的治疗格局有何影响？对于依库珠单抗未来在中国的临床应用和研究进展，您有怎样的期待和展望？

赵重波教授：

期待未来在真实世界中依库珠单抗的应用场景能够进一步增加，例如依库珠单抗未来的临床研究可针对肌无力危象进行积极的尝试，以及依库珠单抗是否能够应用于初诊MG患者，为患者带来更好的结局。并且未来还可通过免疫系统研究、单细胞测序等组学研究，继续观察其在长期维持治疗过程中的免疫系统变化。这些都值得进一步探索。

当然，不可能单靠一种药物解决患者的所有问题，MG的治疗需要综合对症治疗、挽救治疗、免疫抑制治疗、并发症管理等多个维度，联合治疗是未来的趋势。最后，希望依库珠单抗能有机会进入我国医保，惠及广大难治性MG患者，为难治性gMG患者真正带来希望。

罗苏珊医师：

MG的治疗 进入了单抗时代 后，其实有很大 一 部分患者能够获益，避免了激素治疗的不良反应，可以让患者能够进入社会正常生活工作。期待未来的 1～2 年中，全国各地的 M G 研究中心能够公布真实世界研究数据， 对于积累的数据 一同进行交流、分析、总结，从而改善临床实践。

结语

在过去，MG的治疗手段以对症治疗和免疫抑制为主，但难治性gMG患者仍需要更有效、更积极的治疗来控制症状、预防危象。当前临床上常常应用免疫抑制剂治疗MG患者，依库珠单抗在国内的上市，填补了难治性gMG患者临床生物制剂治疗的空白，为难治性gMG患者提供了一种循证证据充分并获指南推荐，使用快速安全，疗效稳定持久的靶向药物突破性治疗选择。

专家简介

赵重波教授

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师，教授，副主任，博士生导师；华山医院罕见病中心工作小组主任；

中华医学会神经病学分会委员兼神经肌肉病学组副组长、上海医学会神经内科专科分会委员兼秘书和神经肌肉病学组组长、上海市医师协会神经内科分会副会长、中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会副主委、中国研究型医院学会神经科学专业委员会副主委亚洲大洋洲神经肌病学会（AOMC）执委会委员、世界肌病学会（WMS）会员

专家简介

罗苏珊医师

医学博士，复旦大学附属华山医院神经内科医学博士

神经肌肉病专科医师

主要聚焦于重症肌无力及肌营养不良的临床及基础研究。

主持国自然及上海市卫健委青年基金2项，曾至英国及法国参加欧洲神经肌病培训，至UCLA进行短期访学。先后发表中英文论文30余篇。

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