Nat. Commun.：舒伟课题组有机光催化[1+2+3]策略一步合成2-哌啶酮

导读

近日，南方科技大学舒伟课题组发展了在室温和无金属可见光催化条件下，从烯烃和无机铵盐出发，经[1+2+3]环化策略，一步制备多种取代模式的2-哌啶酮的高效合成方法，使用无机乙酸铵作为廉价易得的氮源，实现无机铵盐对两种烯烃的选择性反应，一步构建两个碳氮键和一个饱和碳碳键，生成多种取代模式的2-哌啶酮化合物。文章链接DOI：10.1038/s41467-023-40197-x

（图片来源：Nat. Commun.）

正文

2-哌啶酮是许多药物和天然产物中的重要核心亚结构（ Fig. 1a ），是合成多取代哌啶和药物相关化合物的关键前体或中间体。含氮杂环2-哌啶酮和衍生的哌啶，是药物核心结构中第二种常见的杂环。获得这种结构骨架的经典方法在很大程度上依赖于环状前体的相关反应。1992年， Alper课题组（ J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114 , 7018.）开发了一种 吡咯烷的双重催化羰基化反应，其中利用 [Co 2 (CO) 8 /Ru 3 (CO) 12 ] 通过扩环形成了6-取代-2-哌啶酮。2007年，Landais课题组（ J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129 , 12662. ）报道了一种Et 3 B/O 2 介导的多组分反应，涉及自由基分子间加成-内酰胺化的串联过程。现有的合成2 - 哌啶酮的方法 使得在构筑该类结构时，反应条件、底物范围、官能团兼容性、反应选择性及结构多样性等方面受到明显的局限 （ Fig. 1b ）。在过去的几十年里，可见光促进化学成键的工艺已成为有机合成中一个有吸引力的平台。Nicewicz课题组首次利用光引发烯烃的单电子氧化，从而促进其与惰性亲核试剂的加氢官能团化反应（ Fig. 1c ）。然而，由于起始胺和所得胺的氧化电位比烯烃更低，在该策略下，脂肪族胺不可与烯烃进行加氢官团能化反应。最近，舒伟课题组（ Angew. Chem. Int. Ed. 2021 , 60 , 9875 ; Chin. J. Org. Chem. 2021 , 41 , 2927. ）开发了一种碳酸铵与烯烃的氢胺化反应，直接合成了一系列脂肪族伯胺衍生物。迄今为止，通过烯烃的阳离子自由基中间体进行烯烃的光催化分子间官能团化仅限于加氢官能团化反应，部分原因是形成的碳自由基极易发生快速的氢原子转移过程。近日，舒伟课题组开发了一种有机光催化的[1+2+3]策略，利用易得的无机铵盐、烯烃和不饱和羰基化合物直接合成了各种取代的2-哌啶酮衍生物（ Fig. 1d ）。

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首先，作者以4-氟- β , β -二甲基苯乙烯 1a 与 α -苯基丙烯酸甲酯 2a 作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（ Table 1 ）。当 以 [Mes-3,6- t Bu 2 -Acr-Ph] + BF 4 − （2.5 mol % ）作为催化剂，乙酸铵（ 3.0 equiv ）作为氮源， LiBF 4 （1 .0 equiv ）作为添加剂，蓝色LED作为光源，在 CH 3 CN/PhCl（10:1）混合 溶剂中 室温 反应24 h ， 可以88%的收率得到产物 3a ，dr为3.7:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对受体底物的范围进行了扩展（ Fig. 2 ）。当底物 2 中的R 2 为不同电性取代的芳基、萘基、卤素、烷基、-NBoc 2 、-NHBz等时，均可顺利反应，获得相应的产物 3b - 3x ，收率为45-99%。同时，乙烯基 γ -内酯类Tulipalin A、亚甲基 β -内酰胺以及非极化缺电子烯烃，均为合适的底物，获得相应的产物 3y - 3aa ，收率为79-99%。

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紧接着，作者对烯烃的底物范围进行了研究（ Fig. 3 ）。首先，具有不同电性取代的2,2-二甲基苯乙烯，均可顺利进行反应，获得相应的产物 4a - 4n ，收率为31-82%，dr为2.2:1-6.6:1。值得注意的是， 1,2- 二苯乙烯的两种构型都适用于该反应，可以相同的d r 获得产物 4o ，收率为72%和55%。其次，在芳烃上具有不同取代的1-取代苯乙烯，均与体系兼容，获得相应的产物 5a - 5n ，收率为40-67%，dr为1.2:1-2.2:1。1,1-二取代苯乙烯，均是合适的底物，获得相应的产物 5o - 5s ，收率为37-59%，dr为1.4:1-1.8:1。此外，含有羟基的烯烃，也能够与体系兼容，可以60%的收率得到产物 5t ，dr为2.0:1。值得注意的是，一系列烷基烯烃，也能够顺利进行反应，获得相应的产物 6a - 6f ，收率为41-73%，dr为1.5:1-3.0:1。源自天然产物如雌酮、薄荷醇和 α -雪松烯的烯烃都与反应条件兼容，成功地以48%-62%的产率得到相应的2-哌啶酮（ 7a - 7c ）。此外，该反应可以放大至2.0 mmol，以38%的产率提供 7c 。产物的主要异构体（ 4j 、 4o 、 6a 、 6b 、 6e 和 7c ）的结构和构型通过X-射线衍射分析得到证实。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（ Fig. 4 ）。自由基捕获实验结果表明，反应涉及自由基过程（ Fig. 4a ）。控制实验结果表明，在反应过程中排除了预形成丙烯酰胺的可能性（ Fig. 4b ）。开关光实验结果表明，该反应经历了一个催化的过程，而不是自由基链途径（ Fig. 4c ）。 Stern-Volmer荧光淬灭分析结果表明， 该反应可能通过 4- 氟 - β , β - 二甲基苯乙烯对 Mes-3,6- t Bu 2 -Acr-Ph + BF 4 − 的还原淬灭机理进行（ Fig. 4d ）。量子产率研究结果表明，反应可能经历催化自由基过程（ Fig. 4e ）。然而，在这个阶段不能排除缓慢的链传播机理。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（ Fig. 5 ）。首先，在可见光照射下， PC 可生成激发的 PC *。其次， PC *通过单电子氧化与烯烃相互作用，得到自由基阳离子中间体 M1 和还原的光催化剂配合物 PC-1 。随后，NH 4 OAc释放的氨，可被 M1 捕获生成中间体 M2 。 M2 可与丙烯酸酯进行自由基加成，通过C-C键形成生成 M3 ， PC-1 可进一步还原生成中间体 M4 并再生 PC 。最后， M4 的分子内酰胺化生成所需的2-哌啶酮产物。

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总结

南方科技大学舒伟课题组开发了一种有机光催化的[1+2+3]策略，可模块化合成一系列无保护的2-哌啶酮衍生物。其中，无机铵盐作为氨替代物，能够从两种不同的烯烃中化学选择性的构建含氮杂环化合物。该反应在一步中依次形成两个C-N键和一个C-C键，构建出具有不同取代模式的2-哌啶酮衍生物，实现了从易得的原料直接合成2-哌啶酮衍生物。机理研究表明，该过程是由烯烃的单电子氧化引发，随后是分子间亲核进攻形成C-N键和分子间自由基捕获以形成C-C键。

文献详情：

Yi-Dan Du, ShanWang, Hai-Wu Du, Xiao-Yong Chang, Xiao-Yi Chen, Yu-Long Li , Wei Shu*. Organophotocatalysed synthesis of 2-piperidinones in one step via [1+2+3] strategy. Nat . Commun. 202 3 , https://doi.org/10.1038/s41467-023-40197-x