CD8+T细胞抑制性Fcγ受体限制癌症患者对检查点抑制剂的反应能力

撰文 | Qi

近十年，针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点疗法已明显改善几种癌症类型的总生存期和无进展生存期，但仍有多达40%的患者对这类检查点抑制剂无反应，这种异质性引发了不同个体体内可能存在阻碍该药物发挥作用的机制的问题。Fcγ受体（FcγRs）是免疫球蛋白G（IgG）的一类1型Fc受体，由激活受体FcγRI、FcγRIII和FcγRIV以及抑制受体FcγRIIB组成。作为唯一的抑制性FcγR，FcγRIIB在包括B细胞在内的先天性和适应性免疫细胞上都有表达，研究表明B细胞上的FcγRIIB可与直接靶向抗体的Fc区之间的相互作用会促进抗体内化并降低药物疗效，且FcγRIIB在肿瘤细胞上的表达已被证明能抑制抗体依赖性细胞毒性（ADCC）【1, 2】。

在过去的几十年，人们普遍认为T细胞不表达任何Fc受体，但最近的研究发现一部分活化的CD8+T细胞表达FcγRIIB，与WT小鼠相比，用B16-卵清蛋白（OVA）黑色素瘤细胞接种的Fcgr2b-/-小鼠可通过增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的频率显著减少肿瘤体积，如果将Fcgr2b-/-肿瘤抗原特异性CD8+T细胞转移到B16肿瘤小鼠体内能更大程度地减少肿瘤体积【3-5】。这些发现提示表达FcγRIIB的CD8+T细胞与IgG的Fc部分的潜在相互作用可能影响了检查点抑制剂的疗效。

为了证明这点，来自美国埃默里大学医学院的Kelsey B. Bennion团队在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为FcγRIIB expressed on CD8+ T cells limits responsiveness to PD-1 checkpoint inhibition in cancer的文章，他们描述了FcγRIIBpos和FcγRIIBneg CD8+T细胞对是否含Fc片段的检查点抑制剂的反应性的影响，证明FcγRIIB介导的细胞自主的CD8+T细胞抑制机制在限制对抗PD-1疗法的反应性方面发挥了以前未被认识到的作用。这些发现引出了一种策略，即可以利用FcγRIIB阻断剂来提高检查点抑制剂的疗效。

与之前的发现一致【3】，研究者首先确认了在健康人和黑色素瘤患者中CD4+和CD8+T细胞中都有FcγRIIB表达，且与FcγRIIBneg CD8+T细胞相比，FcγRIIBpos CD8+T细胞中增殖细胞及CD107a+和颗粒酶B+细胞频率均明显更高。然而，这些T细胞表面也高表达检查点分子，于是他们推测这些检查点抑制剂（如抗PD-1单抗）的Fc片段可能作为FcγRIIB配体以抑制T细胞增殖或诱导细胞凋亡的能力。为了证明这点，他们通过体外试验确定FcγRIIB的存在是否会影响CD8+T细胞对抗PD-1和抗CTLA-4抗体的反应性，果不其然，FcγRIIBpos的Ki-67+CD8+T细胞明显少于FcγRIIBneg组。基于此，他们构建了缺失Fc片段的抗PD-1单抗nivolumab，与完整单抗相比，FcγRIIBposCD8+T细胞群对抗-PD-1F（ab）的反应更强，Ki-67+细胞频率显著升高。

与体外测试结果一致，研究者用抗PD-1单抗治疗两种黑色素瘤小鼠模型，同样观察到FcγRIIBpos细胞对抗PD-1治疗的反应性降低，如果将WT或Fcgr2b-/- OT-I CD8+T细胞分别转移给接种了B16-OVA细胞的小鼠后再给予抗PD-1抗体，可以观察到接受与未接受抗PD-1治疗的小鼠肿瘤中增殖的WT OT-I CD8+T细胞的绝对数量没有显著差异，相反，与未经治疗的小鼠相比，治疗小鼠肿瘤中的Fcgr2b-/- OT-I CD8+T细胞增殖增加。这一结果在Lewis肺癌（LLC）小鼠模型中也能得到复现。总之，上述证据均支持CD8+T细胞上的Fcgr2b会对抗PD-1疗法的T细胞增殖产生负面影响。

基于上述发现，研究者想知道在PD-1阻断的情况下阻断FcγRIIB是否能增强疗效。为此，他们对黑色素瘤小数进行抗FcγRIIB和抗-PD-1双重阻断，在显著增加活化CD8+T细胞的数量和肿瘤浸润的同时，还能显著降低肿瘤体积。需要注意的是，这种效果仅针对PD-1+FcγRIIB+CD8+T细胞而非所有CD8+T细胞，因为同时加入抗PD-1抗体和FcγRIIB阻断剂并不影响PD-1-FcγRIIB+CD8+T细胞群数量。除了黑色素瘤，研究者还证明了这种双阻断的增强效果同样适用于其他癌症，如MC38小鼠结肠癌和Lewis肺癌。

总之，这项工作描述了免疫检查点抗体可能通过其Fc片段与FcγRIIB结合以阻碍FcγRIIB+CD8+T细胞的抗肿瘤反应，并提出了联合使用FcγRIIB特异性抗体阻断两者的相互作用能克服对CD8+T细胞的抑制，这些发现对于提高患者对检查点治疗的反应及改善其生存而言至关重要。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.add1868

制版人：十一

参考文献

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