上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
自然界中充满着各种各样的微生物，其中许多对我们的健康发挥着重要作用，例如肠道菌群。但也有不少是严重威胁健康的致病菌，例如结核杆菌（导致肺结核）、霍乱弧菌（导致霍乱）等等。在人类历史上，感染这些致病细菌，除了依赖人体自身的免疫系统，几乎无解。
直到100年前，青霉素的发现和应用开启了抗生素时代，让人类第一次有了战胜致病细菌的有力武器。然而， 抗生素的广泛应用也带来了一个巨大的危机——抗生素耐药性（AMR），据世界卫生组织（WHO）统计，2019年全球约有120万人死于抗生素耐药性（AMR）所加剧的细菌感染，这已经高于艾滋病导致的死亡人数。 更重要的是，照此发展，到2050年，抗生素耐药性将可能导致超过1000万人死亡，这将超过癌症导致的死亡人数。
因此，世界 各地的研究人员正在寻找新的解决方案，我们也迫切需要新的 抗生素来对抗对大多数临床使用的抗生素越来越耐药的细菌。但 在过去的几十年里，很少有新型抗生素被引入临床，而且它们也通常类似于较老的、已知的抗生素。
2023年8月22日，荷兰乌得勒支大学、德国波恩大学及NovoBiotic公司的研究人员在Cell期刊发表了题为：An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target 的研究论文。
该研究从无法培养的细菌中分离出了一种新型抗生素——Clovibactin，其能够有效杀灭耐药的革兰氏阳性菌，甚至是多重耐药的“超级细菌”，更重要的是，该抗生素没有让细菌产生任何可检测到的耐药性。
自然界中有着种类繁多的微生物，但它们中的绝大多数（99%）无法在实验室中培养，而它们代表着我们地球上最大的未被开发的生物和化学新颖性资源。无法在实验中中培养，也就意味着我们无法从中发掘新型抗生素。
2010年，美国东北大学的Slava Epstein和Kim Lewis合作开发了一个名为iChip的新技术，使用该技术，能够分理出单个细菌并在原位土壤中继续培养形成菌落，从而让之前那些无法培养的细菌能够在实验室中生长。此后，他们二人成立了一家名为NovoBiotic Pharmaceuticals的公司，致力于从无法培养细菌中发现新型抗生素。
在这项最新研究中，研究团队使用iChip技术，在一种从美国北卡罗来纳州沙土中分离出的细菌 E. terrae ssp. Carolina 中找到了新型抗生素Clovibactin。
实验结果显示，Clovibactin能够杀死广泛的细菌病原体，并成功地治疗了感染金黄色葡萄球菌的小鼠。进一步分析显示，Clovibactin具有不同寻常的杀伤机制，它能够同时靶向三种不同的前体分子，而这些前体分子是细菌细胞壁的构建中必不可少的。
具体来说，Clovibactin靶向细菌必需肽聚糖的三种前体分子肽聚糖前体（C55PP、脂质II和脂质IIIWTA）的焦磷酸，从而阻断细胞壁的合成。Clovibactin使用一种不寻常的疏水界面紧紧包裹焦磷酸，绕过这些前体分子的可变结构元件，这也解释了没什么没有产生耐药性。
在与靶标前体分子结合后，Clovibactin在细菌细胞膜表面自我组装成大纤维，这些纤维在长时间内保持稳定，这种特异性且有效的结合，将这些前体分子隔离在了细菌细胞膜上。 由于这些纤维只在细菌细胞膜上形成，而不是在人类的细胞膜上，这可能也是为什么Clovibactin选择性地破坏细菌细胞，而对人类细胞没有毒性的原因。
论文共同通讯作者、波恩大学的Tanja Schneider教授表示， Clovibactin的多靶点攻击机制在不同位置同时阻断细菌细胞壁的合成。这改善了药物活性，也大大增加了耐药性产生的难度。
论文共同通讯作者、乌得勒支大学的Markus Weingarth教授表示，Clovibactin像一个紧紧贴合的手套一样包裹着焦磷酸。就像一个笼子，把它的靶标关起来。这也是它叫这个名字的原因，Clovibactin这个词源于希腊文“Klouvi”，意思是笼子。由于Clovibactin只与细胞壁前体分子中常见的不可变、保守的结构元件结合，因此，细菌将更难对其产生耐药性。事实上，在这项研究中，没有观察到任何对Clovibactin的耐药性。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00853-X
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