降价95%进入医保背后：小核酸撬动大未来 | 等10条快讯

共计10条简讯 | 阅读时间约为 10 分钟◆◆ ◆

产经观察

1｜降价95%进入医保背后：小核酸撬动大未来

2021年11月11日，2021年国家医保目录药品谈判现场，渤健生物开发的罕见病药物诺西那生钠注射液，在历经一个半小时的谈判，8次灵魂议价后，最终以70万一针降价95%至每支3.3万元成功进入医保。

会后参与医保谈判的专家含着眼泪说道：每一个小群体都不应该被放弃。虽然诺西那生钠2019年就进入中国，但是基于高昂的价格，事实上超过三万多名髓性肌萎缩症患者已经等待这款特效药物多时。

诺西那生钠到底有何神奇之处？诺西那生钠是一款寡核苷酸药物，也称小核酸药物，通常长度为几十个nt的寡核苷酸序列，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。在生命科学蓬勃发展的今天，小核酸药物有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮的引领者。

不同于小分子与抗体药物受靶点成药性限制，小核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等，从根源上调控致病基因的表达，并可达到单碱基水平上的特异性，同时解决某些疾病的蛋白靶点难以成药的问题。

根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型。主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（nucleicacid Aptamer）和转运RNA（tRNA）等。其中，目前研究最为广泛的小核酸药物主要是ASO、siRNA和Aptamer三种类型。

小核酸药物具有研发周期短、作用靶点丰富、设计开发简单、药物效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。

小核酸药物的发展可谓历经曲折，每种类型药物开发都凝结了众多科学家数十年的努力。1978年哈佛大学Zamecnik等人发现互补核苷酸链对RSV病毒的抑制作用，从而提出ASO的概念，而直到20年后的1998年第一款ASO药物Vitravene才获批上市。1990年，Craig TuerkLarry Gold在Science发表文章，在体外筛选出与目标蛋白分子亲和力较强的RNA链(RNA适配体)，2004年第一款RNA适配体药物培加他尼获批上市。

虽然RNAi技术于2006年获得诺贝尔学奖，但基于不稳定性、潜在的免疫原性及高效的体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度陷入低谷期。2013年以后，GalNAc缀合技术的出现极大地促进和推动了小核酸药物的快速复苏，加速了多种药品的上市，小核酸药物进入稳步发展期，随后首个siRNA药物Patisiran于2018年获批。

目前全球共有15款小核酸药物获批上市，主要集中于脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变等罕见病领域。但随着小核酸药物领域的技术的不断成熟，投资额度的加大、越来越多的公司也开始将研发目标转向肿瘤，CNS神经系统/眼科疾病等常见病以及高血压、糖尿病等慢性病领域，其中高胆固醇脂血症已有获批产品。

15获批上市药物中，其中三款已经退市，lonis和Alnylam这一领域的领航者，其中lonis与渤健开发的Spinraza是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的药物，目前已成为“重磅炸弹”级产品，2022年全球销售额17.94亿美元。根据Frost & Sullivan的统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。预测全球寡核苷酸药物市场在2030年将达到199亿美元，其中中国市场将达到49亿美元，年复合增长率为21.5%，小核酸药物有望将撬动广阔的未来。

目前全球进入临床的小核酸药物近108个，包括ASO、siRNA、适配体miRNA等其ASO仍是当前研发热点。国内目前开展的在研小核酸药物项目超过30项，其中Biogen的Spinraza(Nusinersen)已于2019年获批上市，来自诺华的降血脂新药lnclisiran和来自日本新药的针对杜氏肌营养不良症的Viltolarsen已提交上市申请。

此外，基于小核酸药物技术的不断成熟，多个本土企业也开始或合作或自主研发小核酸药物，Sirnaomics（圣诺医药）、阿格纳生物、锐博生物、瑞博生物、君实生物、齐鲁医药、星耀坤泽、腾胜博药、特宝生物、正大天晴、凯因科技和浩博医药等多家公司的小核酸药物进入临床阶段，俨然一副研发爆发前夜的状态。

小核酸药物基于在不可成药靶点上突出优势，市场前景广阔，国内多家药企陆续参与研发。然而在免疫原性、稳定性和递送效率方面小核酸药物仍然存在缺陷，需要从序列设计、修饰和递送系统方面进行诸多优化。另一方面，虽然小核酸药物成功从实验室走向临床，但其大规模生产仍然存在诸多挑战。

小核酸药物生产过程中涉及到的杂质种类多样，包括缺失或延长序列的寡核苷酸、脱保护基不完全的产物、缺失嘌呤碱基的寡核苷酸以及其他降解产物等，其表征和分析难度都较小分子更高，也带来小核酸药物的纯化分离难度的增加。（来源：佰傲谷BioValley）

2｜诺辉健康财务有没有造假？

8月21日，诺辉健康发布了2023年中报业绩。公司上半年收入8.22亿元，同比增长264.6%，经调整净利为6130万元，较去年同期扭亏为盈。其中公司核心产品“常卫清”贡献了六成收入。

这是该公司上市以来首份完整12个月盈利的财务数据，盈利结果意味深长，无异于给整个癌症早筛行业注入一针强心剂。

2022年，全世界肿瘤早筛行业似乎一下子哑火了。全球早筛龙头、Illumina公司旗下的Grail全年收入只有5500万美元，带崩了全行业的预期。国内不少从事NGS早筛的企业也都处境不顺，商业化路径根本没有跑通。

在这样的行业环境之下，还能有公司拿出盈利的成绩单，究其根本，核心原因就是：赛道的独特性。

和大部分早筛企业不同，“诺辉的产品既是严肃医疗产品，同时也兼具消费医疗属性。”诺辉健康董事长朱叶青强调，这是产品成为爆款的重要原因。

盈利靠“囤货”实现？

常卫清、噗噗管、幽幽管是诺辉健康核心产品，本次报告期内业绩均有大幅增长。增速背后是企业对产品销售的精准定位。

当下，基于基因技术的肿瘤早筛产品主要有面向To H、To B（体检中心）、To G和To C几种商业化路径，大多数企业都根据自身优势进行差异化布局。

基于产品能够居家检测的特性，诺辉率先探索出“医院+体检+DTC”的差异化的商业路径。

以公司明星产品“常卫清”为例，该产品在2023年上半年销量增幅超350%，其中，通过公立医院渠道（三级医院及二级医院）销售所得收入共1450万元，在总销量中占比很低；各类民营机构、私立医院反倒是销售主阵地，这一渠道带来的常卫清收入量占到医院渠道的77%。

这就突破了“医疗产品最好的销售渠道在公立医院”的旧有认知。

公立医院体系掌握着中国大部分医疗资源，传统的院内渠道需要药企长期的经营和维护，也正是近期医疗反腐盯上的核心环节之一。对于初创企业来说，传统院内渠道并不那么友好。想要让公立医院的医护人员接受指检、肠镜之外的检查方式，全面更新认知和习惯，需要投入的财力和时间成本是巨大的。

作为一款可以居家检测的产品，常卫清能让人舒适地接受检查，面向的是追求个人体验的人群。这恰与民营医院、私人诊所等中高端医疗机构的定位相符合。诺辉健康在实际推广中也发现：民营医院和私立诊所的患者依从性更好，同时更能接受价格较高的早筛方式。

诺辉给这些医疗机构的“常卫清”供货价相对较高，最高达每份1500元左右。

另外，体检机构也聚拢了大批愿意为健康买单的消费者，天然就是早筛产品的重要渠道。健识局获悉，目前，诺辉已与包括爱康国宾在内的多个连锁体检品牌合作，入驻了超过233家体检中心及分店。其中还有不少地方龙头连锁机构，如安徽的名流体检等。

体检中心准入门槛不高，在这个渠道，诺辉选择走量模式，产品供货价会远低于医院渠道。这就形成了诺辉健康给不同渠道的价格差，也是外界“看不懂”的原因之一。

本次诺辉能交出这样一份盈利业绩报告，还另有一个重要原因：在C端市场的“畅行无阻”。

常卫清、幽幽管和噗噗管都具备居家自测的条件。2023年上半年，噗噗管的销售收入同比增长80.9%，幽幽管则大增147.4%。这些增长，正是来自直接面向消费者的DTC渠道及体检渠道。

此外，DTC渠道中的保险机构也是诺辉售卖早筛产品的重要通道。平安等人寿保险机构本身要为投保人提供一定的健康服务，健识局获悉，诺辉健康获得的这部分“打包收入”，可能比零售电商渠道要多出不少份额。

行业是否迎来拐点？

为了更好地推广早筛产品，诺辉健康一直在打造学术高地。常卫清被纳入国家癌症中心、中国抗癌协会以及 CSCO 三大肿瘤诊疗指南，也成为国内首个且唯一获国家药监局批准的分子癌症早筛产品。

“兼具严肃医疗和消费医疗属性”，朱叶青的这一解读不是随便说说而已。目前，常卫清在全国各省的物价备案和进院流程正快速推进，希望在严肃医疗场景下能获得科室医生的认可。截至2023年上半年，常卫清确认收入量约为42.87万份，相比去年同比增长354.1%。

这一数据证明，肿瘤早筛的理念已经得到一定范围内的认可。

结直肠癌，已被列为中国最致命的癌种之一。2020 年，中国结直肠癌新发人数占全球28.8%。结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤—癌”序列，从癌前病变进展到癌一般需要5-10年。Ⅰ期结直肠癌的5年相对生存率为90%，而发生远处转移的Ⅳ期结直肠癌5年相对生存率仅为14%。

然而，一个行业的头号玩家，不仅需要担任前瞻者角色，更得是创新者。

诺辉早已未雨绸缪，除了结直肠癌、胃癌、肠癌，还在宫颈癌、肝癌等领域布局早筛产品；同时不断提升生产和检测能力，以应对市场需求。

据悉，诺辉主要生产设施位于中国浙江省杭州的总部内，总建筑面积约为 11300平方米，每年产能可达500万套常卫清，噗噗管及幽幽管的年产能可达3000万人份。

为了缩短患者的等待时间，诺辉还建立了中心实验室。在北京、杭州及广州均拥有实验室检测设施，建筑面积合计 7000 平方米，每年的检测产能合共达到 200 万次/年，研发人员也从27个人增加至2023年上半年的140个。

常卫清属于需要“售后回收”的产品，“回检”模式直接关系到公司的资金回笼。患者通过各种渠道买了常卫清，只有把检测样本寄回公司的实验室，公司出具了检测报告后，渠道才会跟诺辉结算。

这样的闭环流程，导致诺辉健康的账期普遍在90天以上，也就形成了大量的应收账款。

而且，诺辉健康的部分电商保险渠道回笼资金期限更长，有的甚至长达半年，这些都大大拉长了公司的应收账款。数据显示，诺辉的应收账款从5666万元增长至2023年上半年的9.66亿元。

诺辉健康目前的账期约为180天。因为同样的原因，整个早筛行业的账期普遍较长，平均值大概在173天。早前，贝瑞基因曾因账期过长遭证监会问询，当时贝瑞的账期最长达到227.85天。

从账龄结构来看，截至 2023 年上半年，诺辉健康 0-90 天账期的应收款大约 5.48 亿元，占比大约 57%，较 2022 年同期的 54%有所改善。

不论是从经济效益还是健康需求来说，早筛市场正在突破黎明前的黑暗。根据东吴证券的研究报告，在人口老龄化的背景下中国防癌形势严峻，肿瘤早筛需求亟待释放，肿瘤早筛目标人群一般是40岁以上人口，国内有超过7亿人。

目前，诺辉2023上半年的业绩已超过去年全年。在持续高增长的态势下，已被验证的市场将是接下来打造规模和利润优势的开始。正所谓“水大鱼大”，当市场被拓展得足够宽广深远的时候，最先受益的自然是头部玩家。（来源：健识局）

3｜首个肝导向疗法获批上市背后，一款FIC药物的十年审批路

一款FIC药物想要成功获批上市究竟有多难？Delcath公司的经历便是FIC产品艰难前进之路的一个缩影。

早在2013年，Delcath的FIC产品HEPZATO KIT就向FDA提出了上市申请，遗憾的是，因为临床数据不足，遭到了FDA的拒绝。

与大多数被拒绝的药企不同的是，Delcath没有放弃这款药物，反而继续展开了长达十年临床试验。好在，功夫不负有心人，在补齐临床数据之后，Delcath终于跨越了失败的泥沼。

但在创新药的研发过程中，HEPZATO KIT的故事只是个例。更多的FIC药物，在巨大的不确定性，和漫长的时间成本面前，很难继续坚持下去。

这也是FIC产品研发中最为残酷的一面。

被拒绝的FIC疗法

将时间拉回到十年前。2013年2月，Delcath向FDA递交了 HEPZATO KIT（美法仑melphalan/肝脏给药系统）的上市申请。

HEPZATO KIT是一种复方产品，通过Delcath的新型设备给药系统--肝脏给药系统（HDS），将HEPZATO（美法仑）这种化疗药物直接给药到肝脏，从而提高药物在靶组织中的暴露率，同时限制全身毒性，最大限度减少副作用。

彼时，不少人都对这一疗法的未来充满信心。因为在临床试验中，HEPZATO KIT的表现颇具看点，能将肝癌患者的平均无进展生存率延长到七个月。

华尔街分析师们的预测更为乐观，预计这款产品在美国获批上市后，每年的销售额将达到7.45亿美元。

尽管早在一年前，这款产品已经在欧盟获批上市，但令所有人没想到的是，HEPZATO KIT在FDA这里却吃了瘪。

2013年2月，在FDA咨询委员会召开的会议中，FDA的一个顾问小组对HEPZATO KIT的安全性问题提出了严重质疑，指出大约7%的患者死于肝功能衰竭和胃肠道出血等不良事件，并建议FDA拒绝该药物设备组合。

鉴于可能存在的安全性问题，2013年9月，FDA拒绝了HEPZATO KIT疗法的上市申请。同时，FDA表示，Delcath有必要进行更多试验，并且在试验中根据总体生存率证明这一疗法安全有效，对患者的好处大于风险。

对于大部分投资者而言，这几乎意味着，HEPZATO KIT疗法被判了死刑。Delcath的股价也从最高时的200多美元不断跌落，最低时Delcath股价仅剩0.36美元，近乎归零。

一场长达十年的长征

这样的故事情节是不是有些熟悉？

过去一段时间里，不少上市失败的药物，都曾被FDA要求进行额外的临床试验。不过，大多数情况下，面对FDA的要求，大部分药企都会知难而退。毕竟，一个额外的临床试验可能需要多花数年时间、数亿资金。

但Delcath却是一个例外，在HEPZATO KIT疗法疗法被拒绝后，Delcath不仅没有放弃，反而按照FDA的要求开启了近十年的临床试验。

2021年12月，Delcath开展的名为FOCUS 的单臂三期临床研究达到临床终点。

在招募的91名患者中，HEPZATO KIT疗法的总体缓解率为36.3%，其中包括7名完全缓解者和26名部分缓解者，治疗反应持续时间中位数为14个月。

凭借这一临床数据，2023年2月，Delcath重新提交了HEPZATO KIT疗法的上市申请，这次成功获得了FDA的认可。

8月16日，Delcath表示FDA批准HEPZATO KIT作为肝脏定向治疗药物，用于治疗某些患有不可切除肝转移的转移性葡萄膜黑色素瘤 (mUM) 成年患者。这一批准也使得HEPZATO KIT成为唯一可以治疗整个肝脏的肝脏定向疗法。

至此，用了十年时间，Delcath终于完成了HEPZATO KIT的审批上市之路。在消息公布当日，Delcath股价大涨81%。

虽然，经过一波大涨后Delcath的市值仍然不及巅峰时期市值的零头，但无论怎么说，Delcath总算走出了失败的泥潭。

回顾HEPZATO KIT的十年艰难上市路，我们也能深切感受到，创新药研发不易，FIC产品的研发更是充满了艰难险阻。所以，一旦药企选择了FIC这条路，就要做好“坐得十年冷板凳”的准备。 （来源：氨基观察）

行业动态

4｜科学家重新定义胚胎……这对生物医药会有什么影响？

数十年来，人们对于“胚胎”的定义一直相对明确：它是卵子受精后形成的，通过受精卵的不断分裂而成的多细胞实体，代表生命的早期阶段。然而，近年的科学进展对这一传统定义提出了挑战。在实验室环境中，科学家已经成功创建了所谓的“胚胎模型”的结构。这些模型可以自我组织，呈现出与早期胚胎相似的结构特征。这也引发了关于真正的胚胎定义是什么的新一轮讨论。

在合成胚胎学（synthetic embryology）领域，一批先锋科学家们正在重新定义人类胚胎。这一新定义不再是基于胚胎如何产生，而是侧重于它的最终发展潜力。这种新定义可能会重塑我们对于早期人类发育的理解，并对胚胎模型在科学研究中的应用带来新的伦理考量。

▶什么是胚胎？

人类胚胎的传统定义是已经开始分裂成多个细胞的受精卵。这一定义广泛应用于生命科学和医学领域，指代从受精到怀孕初期的几周内生命的发育过程。这有助于指导胚胎发育研究，并为体外受精（IVF）及其他生殖技术提供重要信息。

胚胎的法律定义也基于这一传统定义。从法律意义上，胚胎被定义为一组受精后产生的细胞群，大约56天后发育成胎儿。然而，近期的科学进展挑战了这一传统定义，导致一些科学家提出对胚胎进行重新定义的倡议。

人类胚胎的传统定义的主要局限之一是它完全基于受精过程，这仅仅是人类早期发育的一个短暂阶段。这一定义没有考虑到一些胚胎可以在没有受精的情况下产生的事实，例如通过孤雌生殖或体细胞核移植技术产生（如克隆羊多莉的问世）。再者，合成胚胎学的最新进展使得科学家们在实验室中创建“胚胎模型”成为了可能，这类模型可以自我组装形成类似于天然胚胎的结构。尽管这些“类胚”结构并不源于受精，但它们的确有可能发展成类似胎儿的实体。因此，人类胚胎的传统定义可能不足以涵盖早期人类发育过程中可能出现的所有复杂情况。

在《细胞》杂志上发表的一篇观点文章中（图1），合成胚胎学领域的科学家们提出了胚胎的新定义：“一组由胚外和子宫功能元素支持的人类细胞，这些细胞结合在一起有可能形成胎儿。”换句话说，胚胎模型可以被认为是胚胎，如果它们有可能存活到相当于怀孕八周的时间。

这一定义不仅涵盖了受精产生的胚胎，还包括在实验室中创造的“胚胎模型”。通过关注胚胎的发育潜力，而非其生成方式，这个新定义能够更全面地捕捉早期人类发育过程中可能出现的各种结构。

人类胚胎的新定义对合成胚胎学及其相关领域带来了一系列潜在的影响。它不仅为我们理解合成胚胎学的伦理和科学问题提供了一个更加灵活且全面的框架，还将那些在实验室中构建的“胚胎模型”也纳入了这一定义之中。这种广泛的定义有助于推进早期人类发育的研究，使我们在面对不孕、流产和遗传疾病等问题时，拥有更为强大的研究工具和深入的洞见。

▶胚胎新定义背后的伦理考量

然而，关于胚胎的新定义同样激起了一些伦理方面的争议和担忧。有些人批评这一定义可能使胚胎与其他细胞类型之间的区别变得模糊，这可能进一步导致研究用途的胚胎和孕育生命的胎儿之间界限的丧失。此外，还有人担心合成胚胎模型可能被滥用。

例如，这些胚胎模型可能会被用于伦理上有争议的研究。一些评论者担心这些模型可能被用来制造“定制婴儿”或开发新技术来增强人类的特定特征。同时，还有人对合成胚胎学潜在的商业化前景表示关切，担心胚胎模型可能成为商品销售。

另一个伦理上的担忧是，胚胎模型的使用可能与某些个人或社群的价值观和信仰产生冲突。例如，基于宗教或道德观点，有些人可能反对制造胚胎模型。同时，也有人担心这些模型在某些可能威胁人类生命的研究中的应用。因此，与此相关的伦理和社会影响问题需要得到科学家、政策制定者以及公众的持续关注。大家应共同参与讨论，并努力制定相应的指导原则和法规，确保以负责任和合乎道德的方式使用这项技术。

这一拟议的新胚胎定义并不是应对这些伦理争议的解决方案，而是提供了一个进一步讨论的起点。其中的焦点之一是新的胚胎定义是否过于宽泛或狭窄。有些批评者担忧，新定义可能使胚胎与其他类型的细胞之间的区分变得模糊，进而模糊了胚胎和胎儿之间的实质性区别。例如，通过体外受精的方式产生、并随后移植到子宫中的细胞球并不携带“胚外和子宫功能元素”，这些结构只有在植入子宫后才会发育。这是否意味着这些细胞球实体，尽管目前被称为胚胎，将不被认定为这个定义下的胚胎？另外，如果胚胎已经植入体内，但却携带致命的遗传缺陷——这意味着它没有机会存活超过20周，这种情形下，它是否还能被认为是胚胎？

而另一些人则觉得该定义过于局限，未能全面覆盖早期人类发育中可能出现的各种结构。

另一个热议的话题是如何以既有效又合乎道德的方式监管合成胚胎学的问题。一些科学家和决策者呼吁制定严格的法规以防止滥用合成胚胎学，但也有声音认为，过度限制性的法规可能会扼杀科学进步并限制这项技术所能带来的潜在利益。此外，公众在合成胚胎学的发展和监管中应有何种角色，也是争议的焦点。一些社会科学家认为，公众意见在制定与合成胚胎学相关的政策时应发挥核心作用，然而，也有人质疑公众是否有足够的能力去充分理解这一领域所涉及的深奥的科学和伦理问题。

▶结语

随着科学的深入发展，人类胚胎的定义持续面临挑战，这引发了科学家、决策者和公众之间的广泛争议。一方面，这种变革是科学进步的体现，为我们提供了更深入地理解早期人类发育的新视角；但与此同时，合成胚胎学所涉及的伦理议题也受到了广大的关注。尽管现有关于胚胎新定义的建议还有其不足，许多人认为在生物学、伦理和法律上找到一个“正确”的定义是相当困难的。但如果能够达成一个大多数人都能接受的定义，那么有关此项技术的立法也会随之出台。这种争论和讨论凸显了各方之间持续沟通与合作的重要性，以确保科技的发展在道德和责任的指引下前行。（来源：药明康德）

5｜肝硬化影响超1亿人！《自然》子刊发表重磅综述

肝硬化是全球肝脏相关死亡的最主要原因之一，各种原因导致的慢性肝病均可能发展为肝硬化。肝硬化可引起肝门静脉高压、腹水、肝性脑病及肺、肾和心脏功能障碍等，严重影响患者预后。调查数据显示，2019年全球死亡病例中有2.4%与肝硬化相关。

近期，《自然》（Nature）子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表重磅综述，围绕肝硬化全球流行趋势、肝硬化的主要病因、全球不同地区人群肝硬化负担、肝硬化管理的未来发展方向等展开详细阐述。

截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

肝硬化全球患病率最新数据

根据2017年全球疾病负担（GBD）研究提供的肝硬化和慢性肝病分析数据，全球代偿期肝硬化（肝硬化可分为代偿期肝硬化以及失代偿期肝硬化，代偿期肝硬化可以理解为早期的肝硬化）患者的估计数量为1.12亿，代偿性肝硬化的年龄标准化全球患病率为1395例/10万人。

肝硬化的病因学变化趋势

肝硬化的主要病因有乙肝病毒（HBV）感染、丙肝病毒（HCV）感染、酒精相关性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

一项大型系统性评估和meta分析研究（纳入1993年~2021年520项研究，涉及86个国家或地区1376503例受试者）的分析结果显示，目前全球范围内，肝硬化患者中有42%感染了HBV；21%感染了HCV。

从地理位置而言，西太平洋地区肝硬化患者HBV感染率最高（59%），美洲地区肝硬化患者HBV感染率最最低（5%）；东地中海地区肝硬化患者HCV感染率最高（70%），非洲和西太平洋地区肝硬化患者HCV感染率最低（均为13%）。

酒精相关性肝病方面，统计数据显示，欧洲（16%~78%）和美洲（17%~52%）地区有重度饮酒行为的肝硬化患者比例较高，而亚洲地区有重度饮酒行为的肝硬化患者比例普遍较低（0~41%）。此外，目前肝硬化患者NAFLD患病率数据较为有限，全球不同国家或地区肝硬化患者NAFLD患病率估计值为2%~18%。

综述强调，过去十年中，肝病相关病因和疾病负担发生了重大变化。这主要表现在四个方面：

• 随着HBV疫苗接种率以及有效抗病毒药物可及性的提高，HBV相关性肝硬化的全球年龄标准化死亡率（ASDR）明显降低；

• 安全有效的直接抗病毒药物（DAA）的问世，很大程度上改变了HCV感染的治疗；

• 尽管全球人群酒精消费量显著增加，但酒精相关性肝硬化的ASDR正在不断降低；

• 相比之下，肥胖症和糖尿病的流行导致NAFLD的患病率迅速上升，NAFLD相关性肝硬化的ASDR也不断升高。

不同国家或地区肝硬化病因变化趋势

综述介绍了全球不同国家或地区人群肝硬化的病因学趋势。就西太平洋地区（包括中国、韩国、日本等）而言，NAFLD相关性肝硬化和酒精相关性肝硬化的患病比例正在不断增加，但总体而言，病毒性肝炎仍然是导致该地区肝硬化的主要原因。

一项针对日本79家医院48621例肝硬化患者的大型研究显示，与2007年相比，2014~2016年NAFLD相关性肝硬化（从2%上升至9%）、酒精相关性肝硬化（从14%上升至25%）的患者占比有所增加；与此同时，HCV感染相关性肝硬化（从59%降至40%）、HBV感染相关性肝硬化（从14%降至9%）病例占比有所下降。

另外一项研究对2000年至2014年间韩国五所大学医院的15716例肝硬化患者进行了分析，结果显示，研究期间因NAFLD、饮酒、HCV感染导致的肝硬化病例占比有所增加。

综述指出，上述这两项研究开展的时间均为DAA疗法被广泛应用于HCV感染治疗之前，相信随着时间的推移，DAA疗法将明显降低HCV感染相关性肝硬化病例的比例。

值得一提的是，一项来自中国的10年回顾性研究对重庆市大坪医院1582例新诊断肝硬化患者数据进行了分析，分析结果显示，在研究的最后2年（2012年~2013年）中，NAFLD相关性肝硬化新诊断病例的比例（3%）要高于整个研究期间（2003年~2013）的平均水平（2%）。

总体而言，尽管病毒性肝炎在西太平洋地区仍然是肝硬化的主要病因，但考虑到该地区人群肥胖症患病率和饮酒率的持续上升，我们仍然有必要持续追踪肝硬化病因的变化趋势。

肝硬化管理的未来发展方向

肝病通常诊断率低，许多肝病患者发展至晚期，呈现出肝硬化失代偿期症状。尽管近年来肝硬化的诊断、治疗和管理取得了重要进步，但目前的临床干预措施对部分肝硬化患者的长期生存益处较为有限，因此患者可能需要接受资源密集型治疗方法（如肝移植）。综述强调，针对肝硬化患者的管理重点应向疾病上游转移，即从肝硬化并发症的处理转向肝硬化的预防（如限制饮酒、减少高糖食物的摄入、提高身体活动水平等）和早期治疗。

此外，有效的筛查手段可以帮助我们尽早发现早期肝硬化或晚期纤维化患者，并有利于后续治疗的开展。在德国进行的一项以人群为基础的前瞻性队列研究显示，与常规筛查相比，结构化筛查计划（综合常规血清检测指标，包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶以及血小板水平）或能将早期肝硬化的检出率提高59%。

小 结

总体而言，肝硬化的病因学正在发生变化。随着肥胖症和2型糖尿病患病率的日益升高，全球NAFLD相关性肝硬化的疾病负担正在不断增加，并有可能成为肝硬化的最主要诱因。需要指出的是，尽管目前HCV和HBV感染患者可获得有效的抗病毒治疗，但大多数国家尚未达到世界卫生组织（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标。

目前全球肝硬化的疾病负担仍然很大，预计未来十年肝硬化相关性死亡和失代偿性肝硬化病例的数量将上升。未来或许我们可以考虑将更多的公共卫生资源用于肝硬化的一级预防以及肝病的早期检测，从而减轻肝硬化的全球负担。（来源：医学新视点）

6｜胖的是肚子，受伤的是大脑！《自然》子刊发现减肥还能变“聪明”

数日前，一项针对中国1580万受试者肥胖患病率及相关并发症的研究出炉，其也被称作“中国版的肥胖地图”。根据论文相关数据，中国的超重人群已经达到34.8%，肥胖则达到了14.1%。其中，近9成的肥胖患者存在相关并发症，包括糖尿病前期、脂肪肝和高血压等症状。

▲相关数据发表于Diabetes, Obesity and Metabolism

而在肥胖患者中，胰岛素抵抗是非常常见的，它会使患者的血糖很难被组织细胞利用，最后只能变成脂肪储存起来，同时提升糖尿病风险。除了血糖代谢会受到胰岛素影响，科学家发现大脑也可能是胰岛素抵抗的受害者。

比如多巴胺能中脑（dopaminergic midbrain）就拥有许多分子信号的受体，胰岛素也是其中之一。当身体对胰岛素的敏感度降低，多巴胺能中脑功能会受到哪些影响？

在一项发表于《自然-代谢》的研究中，科学家就发现肥胖会显著影响我们的联想学习能力，这一能力基本就是由多巴胺能中脑所控制的。联想学习是形成神经连接、控制行为的基础，尽管我们很难意识到，但联想学习存在于日常生活的许多小事中，比如我们看到红色就能联想到警示灯或者火炉，看到绿色就会想到惬意、放松的森林。

这些联想学习可以使感觉信号得到深度解读，并指导我们对不同信息做出不同的行为，这对于生存至关重要，但这一功能在肥胖患者体内是受损的。马克斯·普朗克研究所的科学家招募了一小批志愿者，其中30名有着高胰岛素敏感性，另外24名志愿者患有肥胖，并伴随胰岛素抵抗。

在试验开始后，部分志愿者会接受利拉鲁肽注射，另一些志愿者注射的则是安慰剂。利拉鲁肽是一类GLP-1激动剂，可以促进胰岛素产生并提升饱腹感，通常用于治疗肥胖和2型糖尿病。试验中的给药时间为夜晚，第二天所有志愿者都需要参与一项用于衡量联想学习能力的任务测试。

▲研究示意图

从结果来看，相比于正常体重的志愿者，肥胖志愿者在完成任务时的表现都要更差，并且对联想刺激的反应更弱。与此对应的是，肥胖志愿者多巴胺能中脑的活跃度也要更低。

但在注射了利拉鲁肽的志愿者中，情况悄然发生了变化，利拉鲁肽可以明显抵消肥胖带来的联想学习能力受损，相关脑区活动也逐渐与正常体重志愿者一致。对比来看，利拉鲁肽似乎只对肥胖志愿者的行为能力有显著影响，而原本胰岛素敏感度就高的人群行为不会有太大变化。利拉鲁肽带来的更多是一种修正作用，而非增强作用。

根据功能磁共振成像结果，利拉鲁肽可以增强腹侧纹状体以及相关皮层的功能，减少联想学习任务中的误差。研究的通讯作者Marc Titgemeyer教授指出，这些结果说明联想学习不仅只是由外部环境决定，身体的代谢状态也有影响，而预防肥胖也是在保护我们的大脑。 （来源： 学术经纬）

7｜“不限癌种”！超1.7亿美元引进的创新疗法拟纳入突破性治疗品种！

今日（8月22日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，再鼎医药递交的repotrectinib胶囊拟被纳入突破性治疗品种，针对的适应症是：治疗既往接受过TRK TKI治疗失败的NTRK融合阳性的晚期实体瘤。公开资料显示，瑞普替尼（repotrectinib）是再鼎医药通过超1.7亿美元的合作引进的一款新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），此前已在中国递交针对非小细胞肺癌的新药上市申请，并有三项申请已被CDE纳入突破性治疗品种。

截图来源：CDE官网

公开资料显示，瑞普替尼最初由Turning Point公司开发。作为一款ROS1和NTRK靶向抑制剂，它具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。因此，它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，有潜力治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

2020年7月，再鼎医药与Turning Point公司达成一项高达1.76亿美元的合作，获得了瑞普替尼在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家开发及商业化权。值得一提的是，2022年6月，百时美施贵宝公司宣布与Turning Point公司达成，斥资超过40亿美元收购了后者。

在美国，瑞普替尼已经获得FDA授予三项突破性疗法认定，用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，以及ROS1阳性的不同转移性NSCLC患者群体。2023年5月，FDA已接受瑞普替尼的新药上市申请，用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，并授予其优先审评资格。

在中国，此前瑞普替尼已有三项申请被CDE纳入突破性治疗品种，针对的适应症分别为：未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性NSCLC患者；既往接受过一个前线ROS1 TKI并且未接受过铂类化疗的ROS1阳性转移性NSCLC患者；既往接受过一个前线ROS1 TKI和个前线铂类化疗的ROS1阳性转移性NSCLC患者。2023年6月，中国NMPA也受理了瑞普替尼的上市申请，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，该申请也已被纳入优先审评。

本次瑞普替尼拟被纳入突破性治疗品种的申请针对的是一项新适应症，即用于治疗既往接受过TRK TKI治疗失败的NTRK融合阳性的晚期实体瘤。值得一提的是，在美国，瑞普替尼针对这一适应症的申请曾获FDA授予突破性疗法认定。

根据Turning Point公司于2021年10月公布的一项瑞普替尼治疗NTRK阳性晚期实体瘤患者的1/2期临床试验的初步数据，在曾经接受过TKI治疗的NTRK阳性晚期实体瘤患者中，确认的客观缓解率（ORR）为48%。在23名接受过TKI治疗的患者中，13名患者携带NTRK溶剂前沿突变（一种耐药性突变），在这一患者群体中，确认的ORR为62%。在未接受过TKI治疗的晚期实体瘤患者中，确认的ORR为41%。（来源：医药观澜）

8｜猪器官移植重大进展！猪肾脏首次在人体内正常工作超一个月

在很多情况下，器官移植是挽救患者生命的最后希望，但供体器官的短缺让大量患者不得不在等待中走向生命终点。近年来，猪器官异种移植成为了解决这一难题的潜在方法。除了备受关注的首例猪心脏移植试验，猪肾脏移植人体的进展也不断出现。

2021年，来自阿拉巴马大学伯明翰分校和纽约大学朗格尼移植研究所的两支研究团队就分别开展了猪肾脏移植的试验。前者将经过基因编辑的猪肾脏植入一位57岁的脑死亡男性体内，在3天的时间内，猪肾脏保持存活，并且没有带来急性免疫排斥；后者则是将一颗经过基因编辑的猪肾脏与一名脑死亡的志愿者通过大腿血管在体外相连，术后这颗肾脏正常工作了54个小时，并且没有出现免疫排斥。

近日，这两支研究团队又报道了各自在猪肾脏移植中的最新进展。

其中，阿拉巴马团队在JAMA Surgery期刊发表论文，展示了又一项里程碑进展——经过基因编辑的猪肾脏在移植至人体后，可以持续运作至少一周，并且能够提供维持生命所需的肾功能。

阿拉巴马团队在2021年的试验中，也暴露出尚待解决的问题，尤其是移植的猪肾脏无法有效清除受体血液中的代谢废物肌酐，而这是维持生命的必需功能。在最新论文中，研究团队对猪肾脏进行了10处基因编辑，包括敲除或敲低4个可能导致排斥的基因，以及插入6个人类基因，以避免凝血、抑制免疫排斥反应，以及减轻炎症反应。出于伦理原因，这枚猪肾脏被植入一位有慢性肾病病史的脑死亡男子体内——当然，试验获得了其本人同意。

接受移植后的一周内，移植的肾脏功能良好，其成功产生了尿液，肾功能的关键指标——血液中的肌酐清除率得到了改善，并且肾脏中没有出现微小血栓形成的迹象。这些结果表明，移植的肾脏具备了发挥正常生理功能的潜力，但研究团队也表示，仍有大量工作需要开展。

就在同一天，纽约大学团队也宣布了他们的阶段性进展——经过基因编辑的猪肾脏在一位脑死亡者体内存活、发挥功能长达32天。并且该试验仍在进行中，研究团队正在持续跟踪肾脏在移植后第二个月的表现。

▲等待移植的猪肾脏：该肾脏去除了α-Gal以避免免疫排斥（图片来源：Joe Carrotta for NYU Langone Health）

为了避免猪肾脏移植带来的急性排斥反应，重点是要敲除存在于猪体内，但人类不含的α-半乳糖苷酶（α-Gal）相关基因。纽约大学团队选择了单基因敲除，并结合了标准的移植免疫抑制干预，以及对多种可导致器官衰竭的猪病毒（包括猪巨细胞病毒）的筛查。在移植试验中，研究团队还将猪的胸腺插入器官外层，以帮助受体识别新器官、避免免疫排斥。

▲研究团队正在去除猪肾脏多余的组织，准备用于人体移植（图片来源：Joe Carrotta for NYU Langone Health）

纽约大学朗格尼移植研究所所长Robert Montgomery表示：“通过使用已经获得FDA安全认证的猪，并结合我们在异体移植中的发现，我们正在接近临床试验阶段。”我们期待，不久后这项试验的完整结果将给我们带来更多惊喜。 （来源： 学术经纬 ）

政策简报

9｜中纪委亮剑: 斩断“统方”利益链

在医药领域的灰色利益链条中，“统方”和带金销售有着密不可分的联系，也是监管部门严厉打击的行为！

8月20日，中央纪委国家监委网站发布《医疗领域腐败和不正之风 | 斩断统方数据利益链》，揭露个别医院科室领导售卖“统方”数据受贿回扣被查处的案例。

在中纪委发布的视频中，某医疗机构一科长不仅售卖自己医院的统方数据，还把其他区级医院的信息科、药剂科也纳入自己的“统方生意网”中，并结成利益同盟，他们利用数据管理、信息收集的工作便利，非法收集并售卖“统方”数据。

业内人士指出，以统方数据来换取金钱的现象，是医疗贿赂链条中的关键一环，由于统方极有可能被利用进行不正当利益输送，近年来屡被管理部门禁止。在国家严查商业统方的背后，反映出的是医药反腐的持续升级，传统“带金”销售方式面临绝境，转型迫在眉睫。

院内盯紧“关键岗位”

严厉打击商业目的统方

“统方”是医院对医生用药信息的统计，医院统方数据属于医院内部药品销售数据，一般由医院信息管理处掌握。

在此之前，央视《新闻直播间》曾经报道桐庐警方破获“窃取医院统方牟利案”的新闻。桐庐县第一人民医院原药剂科工作人员王晓俊“靠山吃山”，因卖“统方”、拿回扣等涉案1200余万，最终以受贿罪、非法获取计算机信息系统数据罪被判处有期徒刑14年。

统方数据为什么这么值钱？业内人士表示，拥有统方数据，医药公司一方面可以明确掌握自己和竞争对手的产品在院内终端的使用情况，这些信息不仅可以精确到哪些医院、哪些科室，甚至可以具体“锁定”某个临床医生，以便在营销药品时能够精准“盯紧”推广目标；另一方面，统方数据也是医药公司给医生返还回扣的数据基础。

正因如此，统方对药品销售商来说十分重要，统方数据也被医药代表视作珍宝，一些不合规的医药代表会以统方为根据，向统方所在医院的医生提供一定的药品返点，以保证自己负责药品的销量。

另据了解，在过去，医药营销人员为了获取医院统方数据可谓“千方百计”，通常从医生医嘱、药房统计、护士统方、科室电脑或医院信息科切入，如果以上方法行不通，还可以通过雇佣电脑黑客入侵医院系统的方式获取统方。

从中不难感受到，在“统方”的利益链条中，药剂科、信息科等“关键岗位”，正是距离这些数据最近的地方，通过将统方数据卖给医药公司，医药公司又拿着数据有针对性地行贿医生，从而让医疗系统部分工作人员大发横财。

事实上，自2007年《加强医院信息系统药品、高值耗材统计功能管理的通知》印发以来，反统方行动不断升级。国家卫生监管部门明确要求，各级卫生行政部门和各类医疗机构加强医院信息系统药品、高值耗材统计功能管理，严格“统方”权限和审批程序，未经批准不得“统方”，严禁为商业目的“统方”。

2013年12月，原国家卫计委与国家中医药管理局就联合印发《关于印发加强医疗卫生行风建设“九不准”的通知》（简称“九不准”），其中明确提出：不准为商业目的统方。

2021年11月，《医疗机构工作人员廉洁从业九项准则》（简称《九项准则》）发布，《九项准则》也明确提出，严禁以商业目的进行统方。

此外，最高人民法院、最高人民检察院联合发布的《关于办理商业贿赂刑事案件适用法律若干问题的意见》也对以商业目的进行“统方”做出明文禁止。

为了防止卖“统方”数据事件的发生，我国各大医院和监管部门也不断加大监控力度，加强“反统方”工作，升级医院防统方系统。尤其是今年8月份，医院防统方系统的招投标非常火热。

防统方即根据医疗行业及其应用系统的特点，以操作行为的正常规律和规则为依据，对相关计算机系统进行的操作行为产生的动态或静态痕迹进行监测分析，发现和防范内部人员借助信息技术实施的违规和犯罪。

然而，“补丁”再多，也怕内鬼，尤其是在金钱的诱惑下，利用职务便利非法收集并售卖“统方”数据的行为，监管部门始终“利剑高悬”。

正如中纪委本次视频最后所提及，把“统方”数据商品化的行为终将受到严肃查处。各级纪检监察机关要加强对信息、药剂等关键岗位人员的日常监督，切实防范廉政风险，让党员干部时刻感到权力受约束，伸手必被捉。

院外紧盯重点品种

严查“院边店”统方回扣

随着带量采购、总额控费、零加成等政策的落地，院外市场渠道愈发得到监管重视。

近年来，国家陆续出台了一系列政策措施，从药品零加成、双通道，到医保账户的调整，以及今年出台的《关于进一步做好定点零售药店纳入门诊统筹管理的通知》等政策，都有力推动门诊处方的加速外流。

患者、处方向院外流动的同时，带金销售、回扣等违法行为也走向院外。

一些集采落标的药品进不了医院，但依然可由医生开处方，指引让患者到指定院外药店取药，而通过由药店统方，医生照样可以凭处方领取回扣。

2022年10月，山西省药监局办公室发布《关于做好在全省公立医院常态化开展治理院外购药吃“回扣”问题专项整治工作的通知》，距离医院较近的“院边店”将成为重点被查对象。

通知提出要紧盯重点部位、重点品种，对院外购药数量金额较大的药店进行约谈、提醒，对发现的违规“统方”等线索及时通报卫健部门，对多次违规、情节严重的企业在依法从重查处同时，列入“黑名单”，重点检查，重点监管。

今年5月，青海省卫生健康委加速推进覆盖全省医疗机构医生安排患者去指定药店购药等问题专项整治工作，按照此前发布的《全省医疗机构医生安排患者去指定药店购药等问题专项整治工作方案》，全面规范医疗服务行为。

按照《方案》要求，青海全省公立医院在7月至8月期间，重点针对部分医疗机构医生存在安排患者去指定药店购药等人民群众反映的突出问题，聚焦院外市场“统方”“回扣”，利用院外配药“靠医吃医”“商业贿赂”等不正之风，采取严打态势予以重拳出击。

业内人士指出，在医药分开的大背景下，处方外流趋势不可逆转，随着医药反腐监管工作的持续深化，已有多地针对院外购药“回扣”问题启动专项整治工作，医疗反腐严打医药回扣已开始扩围！

随着主管部门反腐巡查、督查频次和力度升级等措施落地，医疗机构、医务人员不能贪、不敢贪的医德医风监管目标正在形成。政府监管部门严查商业贿赂，打击非法统方行为，或许能倒逼医药企业取消对医药代表的销售任务。

事实上，在2020年9月国家药监局发布的《医药代表备案管理办法（试行）》中，明确提出医药代表不得有的7个情形，其中就包括承担药品销售任务。

行业观点认为，在医疗反腐持续纵深之时，藏在医疗领域暗处的灰色地带将不断被暴露在阳光下。合规压力升级、市场游戏规则巨变，医药代表转型是大势所趋，无法做到合规营销的医药企业必将遭遇监管重拳打击，合规营销现已成为药企的必修课。 （来源： 医药经济报）

10｜眼部扫描能提前七年预诊帕金森病

科技日报北京8月21日电 （记者张佳欣）英国伦敦大学学院和伦敦摩菲眼科医院的一个研究团队借助人工智能确定了一组标志物，可在临床症状出现前7年诊断出帕金森病，这些标志物可通过眼扫描识别。相关研究发表在最新一期美国神经病学学会杂志《神经学》上。

医生们很早就知道，眼睛可作为身体其他部位的“窗口”，显示身体健康状况。高分辨率的视网膜图像现已成为眼科护理中的常用手段，尤其是光学相干断层扫描（OCT）。在不到一分钟的时间里，OCT扫描就能生成视网膜横截面，精确度达千分之一毫米。

这些图像对监测眼睛健康非常有用，但它们还有更大的价值，因为扫描视网膜是查看皮肤表面下的细胞层的唯一非侵入性方式。近年来，研究人员开始使用功能强大的计算机准确分析大量的OCT和其他眼扫描图像，所需时间大大少于人类。通过使用机器学习，计算机仅从这些图像中就能发现关于整个身体的隐藏信息。

这项研究证实了先前关于神经节细胞—内网状层（GCIPL）明显变薄的报道，并首次发现了较薄的视网膜内核层（INL）。研究进一步发现，这些层的厚度减少与患帕金森病的风险增加有关。

研究人员表示，还需要进一步的研究来确定GCIPL萎缩的进展是由帕金森病的大脑变化驱动的，还是INL变薄先于GCIPL萎缩。厘清这一机制，将确定视网膜成像是否可支持帕金森病患者的诊疗。 （来源： 科技日报）