Cell Metabolism | 林慧观团队揭示葡萄糖致癌的直接作用靶点

已知葡萄糖代谢与肿瘤的发生有关。葡萄糖是否作为一个信号分子直接调节肿瘤发生的癌蛋白活性仍然是一个谜。

2023年8月15日，维克森林大学林慧观团队（陈庭金为第一作者）在Cell Metabolism在线发表题为“NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance”的研究论文，该研究表明葡萄糖是一个辅助因子结合到甲基转移酶NSUN2的氨基酸1-28，促进NSUN2的寡聚和激活。NSUN2激活维持全球m5C RNA甲基化，包括TREX2，并稳定TREX2以限制胞内dsDNA积累和cGAS/STING激活，促进肿瘤发生和抗PD-L1免疫治疗耐药性。

在葡萄糖结合缺陷或破坏葡萄糖/NSUN2相互作用的NSUN2突变体会消除NSUN2活性和TREX2诱导，导致cGAS/STING激活以抑制致癌。引人注目的是，基因缺失的葡萄糖/NSUN2/TREX2轴通过cGAS/ STING激活促进细胞凋亡和CD8+T细胞浸润，抑制肿瘤发生，克服抗PD-L1免疫治疗耐药性。该研究发现NSUN2是一个直接的葡萄糖传感器，葡萄糖通过维持TREX2的表达来抑制cGAS/STING的失活，从而激活NSUN2，从而驱动肿瘤发生和免疫治疗抵抗。

与正常细胞相比，癌症表现出高度不同的代谢状态。被称为Warburg效应的有氧糖酵解增强在大多数癌症类型中被观察到，并与癌症干细胞维持、癌症进展和转移以及耐药性有关。葡萄糖是糖酵解的关键营养物质，与正常细胞相比，癌细胞对葡萄糖的摄取增加，部分原因是癌细胞中葡萄糖转运蛋白的表达增加。己糖激酶(HK)是一种限速酶，在糖酵解的第一步介导肿瘤发生糖酵解。不仅提供关键的能量来源，而且使癌细胞增殖和生存建立基础和氧化还原稳态，促进癌症的进展。

除了通过糖酵解和三羧酸循环(TCA循环)促进癌症的生长和生存外，葡萄糖还通过乙酰辅酶A (CoA)的产生和组蛋白H3泛素化，推动全局组蛋白H3乙酰化，从而促进其致癌活性。这些研究确立了葡萄糖主要通过葡萄糖代谢维持其致癌活性这一公认的规则。然而，目前尚不清楚葡萄糖是否可以作为一种信号分子直接结合其蛋白靶点来维持独立于葡萄糖代谢的致癌过程。值得注意的是，早期的一项研究表明，葡萄糖可能会触发脂肪细胞中独立于葡萄糖代谢的有丝分裂原激活的蛋白激酶激活，这提高了葡萄糖可能通过其直接传感器来协调其致癌过程的可能性。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

该研究旨在确定葡萄糖的直接靶标，该靶标介导其致癌活性，用于肿瘤发生和免疫治疗耐药性。该研究提供了强有力的证据，证明葡萄糖可以作为直接结合并激活NSUN2的信号分子，维持m5C RNA甲基化和TREX2mRNA的稳定性，从而导致cGAS/STING抑制，关闭IFN反应，促进致癌过程和免疫治疗抵抗，从而为研究葡萄糖作为信号分子在调节多种生物过程中的新作用开辟了新的途径。该研究不仅为葡萄糖如何引发其致癌活性提供了新的见解，而且为靶向具有异常葡萄糖信号的癌症提供了新的范例和策略。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00267-X