肥厚性心肌病的“克星”——Mavacamten的作用机制及临床转化

撰文丨Qi

肥厚性心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌疾病，其特点是左心室肥厚、收缩亢进和心脏松弛功能受损，直接原因在于编码肌节蛋白的基因突变或其他缺陷（如能量异常）导致的肌纤维功能改变。然而，大多数治疗方案并不直接针对这一成因，而是侧重于外科手术和药物对症治疗，且没有任何有效疗法能直接改善舒张功能障碍。因此，了解HCM相关分子紊乱如何与患者的心脏结构和功能异常相联系将有助于研发出靶向药物。

2022年4月，美国MyoKardia公司（Bristol Myers Squibb的全资子公司）研发出的小分子药物mavacamten（商业名称为Camzyos），作为治疗阻塞性HCM的首创药物，已得到FDA批准。该公司的Suman Nag团队近日在Science Advances杂志上发表了一篇题为Mavacamten, a precision medicine for hypertrophic cardiomyopathy: From a motor protein to patients的综述，在文中详细总结了mavacamten的作用机制和临床转化进展，我们将在下文对这两部分内容进行简要概括。

一、Mavacamten的作用机制

横纹肌（心肌和骨骼肌）的收缩和舒张是由含肌动蛋白（actin）的细丝和含肌球蛋白（myosin）的粗丝之间的分子交叉桥所驱动的。人们普遍认为，HCM的根本原因就在于肌动蛋白-肌球蛋白相互作用增加导致肌肉过度收缩，因此，减少两者的相互作用可能是直戳疾病根本的有效策略。

在人体中，心肌含有两种不同的肌球蛋白异构体，即由MYH6基因编码的α-肌球蛋白和由MYH7基因编码的β-肌球蛋白。虽然两种肌球蛋白同工酶的酶活性不同，但化学能转化为机械运动的基本步骤相同，即与ATP结合后，肌球蛋白将ATP水解为ADP和Pi，释放能量使肌球蛋白重构以便与肌动蛋白相互作用。绝大多数导致HCM的基因突变发生在编码人类β-肌球蛋白重链的MYH7基因或编码肌球蛋白结合蛋白-C（MyBP-C）的MYBPC3基因中，两者合计约占已知病理基因突变的三分之二，迄今为止，与β-肌球蛋白重链相关的错义突变达已达700多例。

关于HCM基因突变影响机制的一种假说是，肌球蛋白头部以两种状态存在，一种为生化无序松弛（DRX）或结构开放构型，可与肌动蛋白相互作用的“ON”状态；一种是具有超低ATPase活性的储备“OFF”状态，称为超松弛（SRX）或封闭构型，其中肌球蛋白头远离肌动蛋白。根据这一假说，推测与HCM相关的肌球蛋白突变可能会通过将肌球蛋白头部从封闭OFF状态中释放出来，从而增加处于强结合状态的肌球蛋白头的数量，这一概念正在成为致病性HCM肌球蛋白突变的统一假说。

多种实验方法和模型表明，mavacamten可促进更多肌球蛋白头部形成紧凑的闭合构型，例如对可溶性肌球蛋白片段（HMM）进行的单颗粒负染色电镜研究显示，在使用光激活交联mavacamten类似物处理后，图像中的结构以头部更紧凑的构型为主（下图A）。利用人心脏HMM的可溶性片段进行的小角X射线散射研究确定的整体平均溶液结构也表明，经mavacamten处理的样本中肌球蛋白的最大尺寸和回转半径都明显较低，这证实了mavacamten可将肌球蛋白稳定为更紧凑的形式，从而在功能上使肌球蛋白处于不利于与肌动蛋白相互作用的状态（下图B）。目前已有大量体外证据表明mavacamten能有效抑制HCM致病突变（如R403Q、R453C、R719W、R723G和G741R等）对肌球蛋白SRX状态的影响，使肌球蛋白运动功能正常化，同时纠正突变所带来的心肌过度收缩、舒张受损的功能性后果。

图1. Mavacamten对肌球蛋白结构的影响。

此外，Suman Nag团队还使用体外运动（in vitro motility, IVM）试验研究了mavacamten对心肌肌球蛋白生物力学性能的影响，即在涂有肌球蛋白分子的玻璃表面上检测荧光标记的肌动蛋白丝的运动。Mavacamten能以浓度依赖的方式减慢肌动蛋白丝的滑动速度，而滑动速度降低可能反映了在mavacamten存在的情况下可与肌动蛋白相互作用的肌球蛋白头部数量减少。除了降低肌动蛋白的滑动速度外，mavacamten还能维持肌动蛋白丝的长度，这些发现进一步支持mavacamten通过将肌球蛋白头部封闭在紧凑的OFF状态并阻止它们与肌动蛋白相互作用的观点。

二、Mavacamten的临床转化

如前所述，在分子水平上，肌球蛋白与肌动蛋白的过度相互作用已被广泛认为是导致HCM过度收缩的主要原因，mavacamten通过将肌球蛋白头部从DRX状态转变为SRX状态来直接解决这一成因，这种药理特性对HCM具有巨大的治疗潜力，且相较于其他药物，mavacamten在抑制肌球蛋白ATP酶活性方面具有心脏选择性，且能以剂量依赖性的方式减弱心肌收缩力、增加心腔尺寸。下文将展示一些mavacamten临床转化的研究证据。

首先，大量临床前证据表明mavacamten可改善HCM动物模型的心脏功能。例如MyoKardia公司的Green等研究人员对携带α-肌球蛋白重链（R403Q、R453C 和 R719W）杂合子HCM致病突变的小鼠进行的研究发现，长期服用mavacamten，特别是在心肌肥厚出现之前服用该药物可抑制心室肥厚和心肌纤维化的发展，并减轻组织坏死相关基因的表达。考虑到人和小鼠肌球蛋白的差异，有团队在易发生左心室流出道（LVOT）阻塞的HCM猫模型中检测mavacamten可引起LVOT阻塞减少。

基于临床前结果，大量临床研究也对mavacamten在阻塞性和非阻塞性HCM患者中的效用进行了评估。在一项为期16周的2期试验（MAVERICKHCM）中发现，mavacamten对大多数有症状的非阻塞性HCM成人患者安全且耐受性良好。在治疗前，患者体内观察到的NTproBNP和hs-cTnI水平升高等心脏应激和损伤的信号，在mavacamten治疗后，均以剂量依赖的方式显著降低。另一项2期研究（PIONEERHCM）和一项3期研究（EXPLORER-HCM）也对阻塞性HCM患者进行了评估，与安慰剂组相比，阻塞性HCM患者使用Valsalva动作和运动时测得的LVOT梯度在用药期间逐渐降低，运动能力、整体心脏结构和舒张功能也都得到明显改善，伴随NT-proBNP和hscTnI指标水平的显著下降。最近完成的一项针对阻塞性HCM患者的VALOR-HCM研究再现了EXPLORER-HCM研究的主要发现，即心功能和相关生物标志物的改善与手术干预需求的减少相关联。这些发现一致强调了mavacamten提供了心脏泵功能之外的独特治疗效果，使其成为一种特别有吸引力的治疗药物，以纠正与 HCM 相关的多种异常。

图2. Mavacamten从体外到体内的转化。

三、总结与讨论

Mavacamten是一种小分子药物，直接针对HCM的潜在病因，可选择性地、可逆地抑制肌球蛋白酶活性，从而直接抑制心肌过度收缩的功能。Mavacamten于2022 年4月获FDA批准用于治疗有症状的II-III级阻塞性HCM成人患者，以改善其心脏功能和症状。需要注意的是，由于mavacamten可能会影响收缩功能并降低左心室射血分数，因此存在因收缩功能障碍导致心力衰竭的风险，此外，mavacamten存在潜在的代谢相互作用，禁用中度强效CYP2C19或CYP3A4调节剂。总体而言，mavacamten能改善HCM疾病的许多方面，强调了利用因-果病理学驱动的精准疗法的重要价值。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo7622

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