发现共生白色念珠菌的代谢物增强巨噬细胞的杀菌活性并防止败血症

肠道微生物群被认为是脓毒症发展的关键调节剂。然而，肠道菌群对败血症发展的贡献仍未完全了解。

2023年8月9日，南方医科大学陈鹏、陈烨及龚伟共同通讯在Cellular & MolecularImmunology（IF=24）在线发表题为“A metabolite from commensalCandida albicansenhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis”的研究论文，该研究证明了白色念珠菌水平在细菌性脓毒症患者中显著降低，白色念珠菌培养的上清显著降低了盲肠结扎和穿刺(CLP)攻击小鼠和大肠杆菌攻击猪的细菌负荷并改善了脓毒症症状。

综合代谢组学和真菌基因工程研究显示，白色念珠菌衍生的苯丙酮酸(PPA)增强了巨噬细胞的杀菌活性，减少了败血症期间的器官损伤。从机制上讲，PPA直接与sirtuin 2 (SIRT2)结合，增加活性氧(ROS)的产生，最终实现细菌清除。重要的是，PPA增强了脓毒症患者巨噬细胞的细菌清除能力，并且与患者脓毒症的严重程度呈负相关。该研究强调了共生真菌对细菌疾病调节的重要贡献，并扩大了人们对败血症发展过程中宿主-真菌组相互作用的理解。

脓毒症的特征是对细菌感染和清除的炎症反应失调，被定义为危及生命的器官功能障碍综合征。尽管对脓毒症的病理和分子基础的认识显著提高，其诊断和治疗也取得了许多进展，但脓毒症的死亡率仍保持在25-30%左右，如果包括脓毒症休克的后果，甚至可能增加到40-50%。为了对抗败血症的进展，新的治疗策略正在被设计来增强宿主的防御能力，以便及时清除细菌。巨噬细胞是宿主防御微生物感染的重要贡献者，它识别微生物病原体并分泌炎症细胞因子和趋化因子，促进病原体在吞噬体中的吞噬。此外，活性氧(ROS)的产生在吞噬作用后突然开始。高水平的ROS产生直接有助于快速有效地杀死被吞噬的病原体。在巨噬细胞中，受sirtuin 2 (SIRT2)调控的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)是ROS生成的关键调节剂。SIRT2介导葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，G6PD)的去乙酰化和激活，提供胞质内NADPH，以抵消过量ROS造成的损伤。SIRT2的缺失增加了巨噬细胞的细菌吞噬作用。因此，控制巨噬细胞中SIRT2介导的ROS产生是一种潜在的脓毒症治疗策略。

机理模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology）越来越多的证据表明，肠道微生物调节人类的病理生理功能。然而，与共生肠道细菌相比，肠道真菌在健康和疾病中的作用尚未得到充分认识，对常驻真菌群落的研究仍处于起步阶段。前期研究发现，白色念珠菌可直接促进肝脏疾病的进展，提示其在发病机制中的作用。最近，共生真菌衍生代谢物与几种器官功能相关的重要性得到了强调，然而，在脓毒症的背景下，肠道共生真菌的代谢物与宿主之间的相互作用仍然知之甚少。该研究系统地评估了来自共生白色念珠菌的苯丙酮酸(PPA)对脓毒症发展的影响，清楚地证明了来自白色念珠菌的PPA增强了巨噬细胞的杀菌活性，降低了脓毒症小鼠的死亡率。因此，应探索PPA及类似SIRT2抑制剂治疗等有效策略，能够为脓毒症的临床治疗提供新途径。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-023-01070-5