Nature子刊发表！信达生物公布PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白临床前数据

▎药明康德内容团队报道

8月8日，信达生物宣布，其研发的抗PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白（研发代号：IBI363）的部分早期临床前核心机制研究结果发表在国际知名学术期刊Nature杂志子刊Nature Cancer。

白细胞介素2（IL-2）是在T细胞发育和扩增中起重要作用的细胞因子。IL-2作为一个双功能的细胞因子，既可以通过IL-2受体αβγ三聚体诱导激活CD4+调节性T细胞（Treg），维持机体免疫抑制，又可以通过IL-2受体βγ二聚体刺激CD8+T细胞和自然杀伤细胞，维持机体抗肿瘤作用。

据信达生物新闻稿介绍，绝大多数新药开发者采取去除IL-2与IL-2受体α的结合的策略来减少IL-2突变对Treg细胞刺激，从而降低免疫抑制并最大化IL-2的抗肿瘤效果。然而这些IL-2的突变体（“not-α”IL-2）在临床上表现却不尽人意。

本次在Nature Cancer发表的文章采取头对头对比实验，看到以下现象：

• 与“not-α”IL-2突变体相比较，保留IL-2受体α (CD25) 结合活性的α-biased IL-2突变体在MC38、CT26、EMT6等小鼠模型中展现出更优秀的抗肿瘤活性，且毒性更低；

• 在肿瘤内，α-biased IL-2突变体可以更有效地激活肿瘤特异性T细胞（TSTs）。同Treg类似，这一群TSTs同样高表达CD25，从而可以更好的接收到α-biased IL-2的信号。与之相对，“not-α”IL-2更倾向于扩增CD25-的旁观T细胞（bystander T cells），因此带来的抗肿瘤作用有限。同时，在外周，“not-α”IL-2能够显著的扩增外周T细胞，而α-biased IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性作用；

• CD25与PD-1共表达于肿瘤内的CD8的一个亚群上（PD-1+CD25+CD8+），与PD-1单阳性和双阴性细胞双比较， PD-1+CD25+CD8+ T细胞展现出更强的IL-2、IFN-γ、TNF-α以及GZMB等细胞因子分泌。CD25阻断性抗体或者IL-2抗体可以显著抑制这一亚群细胞的增殖，从而削弱抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。

IBI363是由信达生物自主研发的新药，有效成分为PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。基于上述研究成果，IL-2臂采用α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确和有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。

据信达生物新闻稿介绍，IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。同时，在临床前模型中，IBI363安全性特征良好，整体安全性可控。目前IBI363正在中国和澳大利亚进行临床1期研究，以评估IBI363在晚期实体瘤或淋巴瘤受试者中安全性、耐受性和初步有效性。

本文的通讯作者，信达生物制药集团高级总监何开杰博士表示：“我们非常高兴这项基础研究的结果能够被学术同仁认可并发表在高水平的学术期刊上，这也很好的体现了信达国清院一直以来坚持科研创新的理念。IL-2是肿瘤免疫领域中最重要的细胞因子，本研究的创新之处在于我们提出了IL-2发挥抗肿瘤药效的全新作用机制，并挑战了过去20年学术界广泛认同的‘IL-2教条理论 (IL-2 dogma)’，为设计更加安全有效的IL-2药物提供了新的思路。同时，本研究还提出了以‘IL-2 signature’作为全新的生物标志物来预测肿瘤病人对PD-1抗体的响应，也为后续预测PD-1抗体药效，以及开展IL-2加PD-1抗体的联合治疗提供了理论基础。基于本研究的发现，我们设计了IBI363分子来克服某些人群对PD-1抗体的耐药。目前IBI363正在进行临床1期进行药效和安全性评估，希望在未来能为肿瘤病人提供更多的治疗选择。”

参考资料：

[1]信达生物在Nature Cancer上发表 IBI363(PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白)的部分临床前结果. Retrieved Aug 7, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/kUbuuklMLhybrTBkMIqT4g

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