反复贫血、脾大背后的原因？

作者 | 尹春琼 包艳

单位 | 云南省曲靖市第二人民医院检验科

01

前 言

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种Ph染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN，起源于可分化的多能骨髓造血干细胞［1］，骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）包括原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-polycythemia vera myelofibrosis，post-PVMF）和原发性血小板增多症后骨髓纤维化（post-essential thrombocythemia myelofibrosis，post-ETMF）［2］，属于骨髓增殖性疾病范畴。主要特征为骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增殖、反应性纤维结缔组织沉积 和髓外造血。临床症状不典型，可表现为力、腹胀、贫血、脾肿大、进展为白血病和生存期缩短［3］。属罕见病，确诊时80%以上的患者均处于中危或高危阶段，生存期短，主要死亡原因为心力衰竭、血管并发症及急性白血病转化等[4]。

02

案例经过

患者男性，55岁，半年余前无明显诱因出现腹胀，饭后较重，可自行缓解，近3月来体重下降3Kg，其余无特殊。曾多家医院就诊，今为进一步系统诊治来我院就诊，门诊行腹部B超示：1.脾大2.左肾囊肿3.腹盆腔积液4.余无明显异常。门诊以“脾大”收住入院血液内科。

专科检查：T：36. 6℃，P：96次／分，R：20次／分，Bp：110/50mmHg,Spo2：96%，体重：59kg。余无特殊。

辅助检查：

2022年10月19日血细胞分析结果: WBC 7.37×109/L，NEUT 61.7%，LYMPI24%，NOMO 10.2%；RBC 3.79×1012/L，Hb 80g/ L，PLT 329×109/L，NRBC% 6.9%，NRBC# 0.51×109/L，IG 1.68×109/L，IG% 22.8%。

生化检查：LDH1367U/L，余正常。B超显示：脾脏肿大：脾脏厚度约10cm，长径约32cm。

外周血涂片检查：1、白细胞数无明显增减，异常细胞占1%。2、粒细胞比例无明显增减，中幼粒及以下阶段细胞均可见，部分细胞核浆发育失衡，浆中颗粒减少。3、成熟红细胞形态大小不一，可见泪滴型红细胞。计数100个WBC见到2个有核红细胞。4、淋巴细胞比例无明显增减。5、血小板不少，散在易见，可见大血小板，可见裸核巨核细胞。6、建议骨髓穿刺、骨髓活检等进一步检查！（图1-4）。

图2 外周血典型可见幼稚粒细胞

图3外周血典型可见幼稚粒、红细胞

图4 外周血典型可见裸核巨核细胞、原始细胞

2022年10月20日骨髓细胞形态学显示：骨髓增生减低，G=69%、E=9. 5%。4红系增生减低，分类仅见中、晚幼红细胞，成熟红细胞形态大小不一，可见泪滴型红细胞。5淋巴细胞比例无明显增减。6全片共见巨核56个。其中幼稚巨核细胞2个、成熟有血小板形成巨核细胞47个、成熟无血小板形成巨核细胞7个。可见小巨核、淋巴祥小巨核。血小板不少，散在、小蔟、小片均易见。结论：骨髓增生减低，G=69%、E=9. 5%。不除外骨髓纤维化，建议结合骨髓活检、JAK2基因检测。（图5-8）。

图5 骨髓淋巴样小巨核细胞产血小板

图6 骨髓淋巴样小巨核细胞产血小板

图7 骨髓淋巴样小巨核细胞产血小板

图8 骨髓淋巴样小巨核细胞产血小板

流式细胞免疫分型（图9）：流式结果可见约1.81%的髓系原始细胞，粒细胞相对比例正常；请结合骨髓形态学、活检及基因等结果综合考虑。异常髓系原始细胞约占有核细胞总1.81%,该群细胞表达：CD34,CD13,CD33,CD117,HLA-DR;不表达：CD2,CD3,CD5,CD7, CD8, CD10, CD11b, CD14, CD15, CD16, CD19, CD20, CD56, CD64;粒细胞相对比例正常，其免疫表型CD16,CD13,CD15,CD11b未见明显表达紊乱，可见约3. 09%的嗜碱性粒细胞。

图9 流式细胞免疫分型

6骨髓活检（图10）：骨髓纤维化（MF-3级，胶原纤维-3级，骨硬化-2级）；考虑原发性，免疫组化染色：散在CD34（+）,CD117散在（+），CD61巨核细胞较多（+）,CD71少量（+），CD3散在（+），CD20散在少（+），CD138少量（+），ki67(5%+)。

图10 骨髓活检

染色体检查（图11）：骨髓染色体示：46,XY（20)。

图11 染色体核型分析

BCR/ABL1、JAK2基因检查（图12-13）

图12 BCR/ABL1基因检测

图13 JAK2基因检测

03

案例分析

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种骨髓增殖性肿瘤（MPN），其特征是造血干/祖细胞来源的克隆性骨髓增殖，常伴有不同程度的血细胞减少、白细胞增生和髓外造血，导致进行性脾肿大及一系列体质性症状，严重损害生活质量。PMF的发病率约为0.5/10万，好发于中老年人，预后差，病死率高［5-6］。中位生存期约为6年［7］。

PMF的诊断主要依赖骨髓活检［2］。疾病早期血常规可有白细胞、血小板增多，晚期骨髓衰竭可出现全血细胞减少，外周血中出现幼稚粒细胞、幼红细胞、泪滴状红细胞，骨髓可能出现干抽，骨髓活检早期增生活跃，晚期纤维化加重，造血组织减少，网状纤维染色阳性，融合基因JAK2V617F等突变阳性有助于诊断。

原发性骨髓纤维化发病率低，有转变为急性白血病的风险，常需要和其他血液或非血液系统疾病导致的骨髓纤维化相鉴别。2016年WHO对PMF的诊断标准如下，主要标准：

①存在巨核细胞增殖和形态不典型，常伴有网状纤维和（或）胶原纤维增生；或无明显网状纤维增多，巨核细胞改变伴有骨髓粒系增生和红系造血减少（如纤维化前期）。

②不满足WHO关于CML、PV、ET、MDS或其他髓系肿瘤的诊断；

③存在JAK2、CALR或MPL突变，或者在没有这些突变的情况下，存在另一个克隆标记（如ASXLI, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1突变），或者不存在炎症、自身免疫性疾病或其他恶性肿瘤继发骨髓纤维化的证据。

次要标准：①排除其他疾病导致的贫血；②白细胞总数大11.0x10/L;③脾脏肿大；④血清乳酸脱氢酶水平增高。诊断PMF需要满足所有3个主要标准，并且至少有1个次要标准才可确诊。

本例患者符合髓外造血、外周血典型的泪滴红细胞、裸核巨核细胞、脾肿大；血清乳酸脱氢酶水平明显增高；骨髓涂片可见典型小巨核、淋巴样小巨核；骨髓活检符合骨髓纤维化（MF-3级，胶原纤维-3级，骨硬化-2级）；满足所有3个主要标准，并且至少有2个次要标准。MICM综合诊断为原发性骨髓纤维化伴髓样化生MF-3期 。

04

总 结

PMF发病的复杂性，患者容易被漏诊甚至误诊，以至于错过疾病干预治疗的“黄金阶段”。PMF容易出现“干抽”骨髓取材经常出现假稀释现象，临床检验工作中需要结合临床表现、实验室检查、骨髓细胞学、细胞遗传学和分子生物学检查结果综合判定，加强多学科、跨学科临床专家与医学遗传学专家的合作会诊，精准诊疗。以避免漏诊或误诊。

参考文献

[1]Tefferi A．Primary myeIofibrosis：2021 update on diagno-sis，risk-stratification and management［J］．AmJHematol，2021，96(1)：145-162．

[2]沈悌,赵永强.血液病诊断及疗效标准[M]. 4版.北京:科学出 版社 ,2018.

[3]Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2019 update on diagnosis, riskstratification and management［J］. Am J Hematol, 2018, 93(12): 1551-1560.

[4]Pastor-Galán I, Martín I, Ferrer B, et al. Impact of molecular

profiling on the management of patients with myelofibrosis[J].

Cancer Treat Rev, 2022, 109: 102435.

[5].中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组．原发性骨髓纤维化 诊断与治疗中国指南（2019年版）［Ｊ］．中华血液学杂志，2019，40（１）：1-7．

[6].聂子元，罗建民．《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（2019年版）》解读-原发性骨髓纤维化从指南到实践［Ｊ］．河北 医科大学学报，2019，40（７）：745－748，752.

[7].Mehta J, Wang H, Iqbal SU, et al. Epidemiology of myeloproliferative neoplas ms in the United States［J］. Leuk Lymphoma, 2014, 55(3): 595-600.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼