浙江大学与贵州医科大学研究揭示乳酸信号如何在恶性肿瘤中发挥关键作用！|细胞|蛋白|活性|癌症|复合物|磷酸化

浙江大学与贵州医科大学研究揭示乳酸信号如何在恶性肿瘤中发挥关键作用！

2023-07-27 17:23:24　来源: 转化医学网

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作者：Aria

导读：新陈代谢改变是肿瘤细胞的一个主要特征。早在20世纪20年代，奥托-沃伯格（Otto Warburg）就提出了一种独特的肿瘤细胞代谢模型：即使在有氧条件下，肿瘤细胞也能通过糖酵解产生能量，从而产生足够的三磷酸腺苷（ATP）来满足增殖细胞的需要。这些细胞要想增殖，就需要限制糖酵解通量，使更高比例的中间产物转用于生物合成。

7月25日，来自浙江大学与贵州医科大学的研究团队在《Cell Death & Disease》上发表了名为“A GSTP1-mediated lactic acid signaling promotes tumorigenesis through the PPP oxidative branch”的研究文章，研究表明，谷胱甘肽硫转移酶P1（GSTP1）作为一种新型乳酸传感器，在肿瘤发生发展过程中发挥着关键作用。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05998-4

研究背景

由于实体瘤中存在有氧糖酵解和畸形血管生成，葡萄糖和氧气等营养物质非常稀缺，尤其是在肿瘤内部。因此，葡萄糖匮乏和高水平乳酸最终形成了肿瘤代谢微环境。

乳酸是有氧糖酵解的最终产物。这种代谢产物通常被视为废物，但最近的证据表明，它在肿瘤发生中的作用不仅仅是作为燃料分子。事实上，在限制葡萄糖的条件下培养的癌细胞只有在乳酸酸中毒的情况下才能维持增殖，而乳酸酸中毒会反馈减少糖酵解葡萄糖的消耗。乳酸还能增加谷氨酰胺酶转运体 ASCT2 和谷氨酰胺酶 1（GLS1）基因的表达，从而节省用于构建生物质而非能量代谢的葡萄糖碳。此外，乳酸还是一种调节细胞行为（包括新陈代谢）的信号分子。综上所述，这些研究表明，乳酸酸中毒在调节癌细胞代谢行为方面发挥着多重作用；然而，乳酸在癌症发展过程中，尤其是在各种代谢压力下发挥作用的确切机制，在很大程度上仍是未知数。

谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）分为七类，其罗马字母首字母分别为 A、M、P、S、T、O 和 Z。作为"管家"，谷胱甘肽S-转移酶可催化谷胱甘肽（GSH）与一些亲电化合物共轭，从而决定了它在外源性物质（如抗癌药物）的解毒过程中的经典作用。

在本研究中，我们调查了谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）介导的乳酸信号转导对磷酸戊糖途径和氧化还原平衡的影响，尤其是在葡萄糖剥夺的情况下，强调了 Lac-GSTP1-G6PD 轴在 ER/PR 阳性或 HER 阴性乳腺癌中的作用。

研究过程

许多信号通路都需要通过动态复合物实现蛋白与蛋白之间的多重关联，这些复合物可接收和转发各种增殖信号或其他信号，其实质就是 "信号体"。我们首次发现，肿瘤代谢微环境中的乳酸会激活由 GSTP1、非受体酪氨酸激酶SRC 和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）组成的"信号体"，使其衰减，从而促进戊糖磷酸途径（PPP）重编程，促进癌细胞生长。这种复合体的动态模式在人类临床标本的某些乳腺癌亚型中也有所体现。

大量证据表明，乳酸在恶性肿瘤中发挥着重要作用。除了作为燃料分子或其他代谢产物的碳源，以及参与基因转录或翻译后调控之外，乳酸还能在没有净化学消耗的情况下发挥作用，因此本质上是一种信号分子。事实上，我们发现质子通过抑制多种糖酵解酶的催化功能来降低糖酵解通量，而高水平的乳酸则促进糖酵解达到平衡。乳酸是信号级联的一个关键部分，它使葡萄糖代谢中间产物的能量、还原性生物合成和抗氧化能力得到最佳分配，从而在实体瘤恶性化过程中发挥重要作用。

这项工作从机理上解决了乳酸信号如何发挥作用的问题。G6PD 是 PPP 氧化分支的第一个限速酶，受SRC在 Y249/322 处的磷酸化调控。GSTP1 通过招募 SRC 作为三方复合物的一部分来上调 G6PD 的磷酸化，这可能会完全阻碍 PPP；然而，乳酸会与 GSTP1 结合，进而减弱 GSTP1 的磷酸化，进而减弱三方 GSTP1-SRC-G6PD 相互作用，改变 G6PD 磷酸化状态，并通过 GSTP1 上调 G6PD 催化活性，提高还原型辅酶Ⅱ(NADPH)水平。我们强调，乳酸酸中毒的两个因素都起了作用：高水平的乳酸促进了糖酵解的平衡，质子压制了许多糖酵解酶，从而以组合的方式拦截了更多的生物合成中间产物。因此，乳酸可作为一种肿瘤代谢微环境，逆转上述 PPP 障碍，进而有力地支持葡萄糖缺乏的细胞增殖。

SRC

肿瘤蛋白 c-SRC 一旦被激活，就能有效促进细胞增殖、粘附和迁移。众所周知，SRC 参与调节糖酵解酶的活性，从而调节整体通量。然而，在 c-SRC 被激活的情况下，活性氧（ROS）水平会急剧升高。平衡的 ROS 对细胞生理至关重要，并通过氧化还原对进行调节。在极端情况下，癌细胞会通过建立新的氧化还原平衡来获得抗 ROS 能力，从而抵消甚至超过 100 倍的 ROS 水平。如果癌细胞缺乏葡萄糖，但又需要乳酸信号来促进 PPP，那么这一点就尤为重要。SRC 通过酪氨酸（Tyr）磷酸化抑制了 G6PD 的催化活性。这种假定的共蛋白似乎具有相反的作用，它能使 GSTP1 感知乳酸，从而激活一个级联，导致 PPP 增强，从而克服活化的 c-SRC 导致的 ROS 水平升高。乳酸减轻了 G6PD Y249/Y322 的磷酸化并提高了其酶活性，这与 c-SRC 激活导致的 ROS 水平升高在葡萄糖缺乏和乳酸信号传导下被增强的 PPP 所抑制的情况是一致的。

G6PD

G6PD 是 PPP 的限速酶，它在多种癌症中的表达都会升高。我们发现了两个新的磷酸化位点（Y249 和 Y322），这两个位点受到肿瘤代谢微环境乳酸感应 GSTP1的影响，从而将 G6PD 从三方复合物中释放出来，促进 PPP 氧化分支。因此，GSTP1-G6PD-SRC 复合物可能使这种代谢 "信号体 "能够协调癌细胞对以葡萄糖剥夺为典型的各种形式的代谢压力的反应，并通过乳酸触发机制促进生物量构建和氧化还原（再）平衡，以支持细胞的强劲增殖。我们新定义的 G6PD Y249/Y322 磷酸化位点和以 GSTP1-G6PD-SRC 复合物为中心的调控机制，尤其是考虑到对临床样本的观察结果，可能与恶性肿瘤期间的生理情况更为相关。

研究意义

研究揭示了乳酸在恶性肿瘤中的关键作用，并暗示了通过新陈代谢手段干预癌症的策略，即针对参与或扰乱该复合物形成的单个成分，将其作为可用药的 "信号体"。事后看来，三方复合物的所有成分都是参与维持氧化还原平衡的代谢酶。针对细胞氧化还原系统，特别是涉及 NADPH/NADP 对的系统，可能会为比针对细胞能量更有效的代谢干预铺平道路。我们的发现将拓宽通过代谢手段干预肿瘤的战略选择。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05998-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。