JACS：首例硝基芳烃与氯代芳烃的还原芳基化反应

导读

近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）Daniel J. Weix课题组实现了首例硝基芳烃与氯代芳烃的还原芳基化反应。该反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，高效构建了一系列官能团化的二芳基胺类化合物。机理研究表明，在还原条件下，Brettphos-钯络合物通过两种不同的机理催化由硝基芳烃原位还原所生成的惰性偶氮芳烃的双N-芳基化反应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c04647。想参与横向合作的老师请特别关注今天化学加次条内容 。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

钯催化的C-N偶联反应是现代有机合成化学的重要工具。尽管现有的催化体系已经实现了多种芳基（拟）卤化物与芳胺的偶联，但其芳胺偶联配偶体部分均需要通过硝基芳烃的预先还原才能得到。一个理想的解决方案是在体系中保持钯催化剂反应活性的前提下，通过硝基芳烃的原位还原来实现芳胺的形成并构建C-N键。最近，美国威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix课题组发展了首例硝基芳烃与氯代芳烃的还原芳基化反应，高效的实现了一系列官能团化二芳基胺的合成。实现此转化的关键是利用新颖的二聚化-芳基化-碎裂化机理从而避免了含氮中间体的过度还原（Scheme 1）（Scheme 2）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者以硝基苯1和对氯三氟甲苯2作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1 (1.5 equiv), 2 (1.0 equiv), Pd(OAc)2 (5 mol%), BrettPhos (5 mol%), HFIP (1.75 equiv), Mn (8.0 equiv), 在DMF中100 oC反应16小时，可以以92%的产率得到C-N偶联产物3a。

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基于上述实验结果以及后续的机理探索实验，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 3）。首先，MnCl2-催化硝基苯的还原二聚化得到偶氮苯5。虽然其通过进一步还原形成苯腙是有可能的，但实验结果得出与N-芳基化过程相比，这一过程是非循环的，且速度较慢。随后，2与原位生成的Pd0(I)发生氧化加成得到关键的氧化加成中间体(II)。作者认为5中具有Lewis碱性的氮原子与具有Lewis酸性的PdII中心相缔合从而形成[(BrettPhos)Pd(Ar1)Cl(Ar2N=NAr2)]。这种结合使5中的N-N键发生还原形成瞬态混合Pd(II)/锰酰肼物种，该物种可以被HFIP质子化形成Pd(II)芳酰肼(III)和醇盐类的碱。这种还原钯化过程可以理解为类似于已报道的结合配体的还原。接下来，Pd(II)芳酰肼(III)通过还原消除构建C-N键得到Ar1(Ar2)N−NH(Ar2) (4)。4的第二次芳基化是通过胺芳基化过程发生的，其中包括2与I发生氧化加成；4的缔合-去质子化得到II；中间体IV的C-N还原消除得到瞬态1,1,2,2-四芳基肼6。由于6的弱N-N键，其随后经历快速的均裂以及被Mn还原捕获，得到双芳基酰胺锰物种7。最后7通过质子化得到目标产物3a，并抑制了与II的转金属化过程以及过度芳基化过程。

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接下来，为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验。实验结果表明此偶联反应是自催化反应，少量II的初始缓慢分解促进了新的反应途径，从而可以产生更多的MnCl2（Table 2）。

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接下来，作者对反应中可能存在的偶联配偶体的偶联过程进行了评估（Scheme 4）。实验结果表明虽然在这些条件下是可以发生还原性胺芳基化的，但这仅仅是一个有益的、收敛的副反应，而偶氮苯的双N-芳基化才是反应的主要途径。此外，作者利用循环伏安法CV（cyclic voltammetry）来区分涉及还原II和偶氮苯5的途径。虽然II的还原性分解确实在还原性条件下发生，但CV实验证实不可逆的还原过程仅在非常强的还原性电位下发生（−2.23V vs Fc/Fc+）。

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由于偶氮芳烃的N=N键通常在钯催化的转化中是惰性的，甚至可以作为C-H官能团化反应中的导向基团。虽然目前有少数涉及Pd(0)-介导偶氮化合物的还原官能团化过程报道，但涉及钯氧化加成络合物的催化N-芳基化过程还是未知的。因此，作者提出了芳基化过程发生的基本步骤，目的是为了更好地理解这种偶联过程并应用于设计新反应模式。作者认为可能涉及三种偶氮苯钯化机理：1）Pd-C键直接迁移插入到N=N键（Scheme 5ii）；2）还原II以形成可捕获偶氮苯的活性钯(I)中间体（Scheme 5iii）；3）在还原性转金属化过程中偶氮苯的缔合-还原（Scheme 5i）。

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为了进一步探索此转化的反应性，作者将II与过量的偶氮苯5反应（Scheme 6）。在没有还原剂的情况下，作者并没有观察到N-芳基化产物，由此表明直接迁移插入过程是不可能的（Scheme 5ii）。只有在加入锰后才能实现芳基化过程，如3a和4可以在含有化学计量或过量还原剂的反应中被观察到。这些结果表明，II，偶氮苯(5)或它们的结合物的还原是发生芳基化所必需的。作者还通过实验得出使用缺电子的仲醇来平衡醇氧化合物与II的结合，从而实现4的芳基化。此外，其还可以提供质子来淬灭最终产物的反应性，同时在还原条件下稳定II。

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最后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Scheme 7）。实验结果表明一系列不同取代的硝基芳烃（3a-3m）与氯代芳烃（3n-3z）均可顺利兼容，以15-85%的产率得到相应的C-N偶联产物3a-3z。多种官能团，如甲氧基、三氟甲基、酰胺基、酯基、砜基、氰基、酮、醛基、三氟甲氧基、烷基等均可兼容。值得注意的是，当将此反应放大至0.5 mmol规模时，仍可以以80%的产率得到产物3a，证明了此转化的实用性。

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总结

Daniel J. Weix课题组发展了首例硝基芳烃与氯代芳烃的还原芳基化反应，高效构建了一系列官能团化的二芳基胺。该反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以实现大规模的合成，证明了此转化的实用性。机理研究表明，在还原条件下，Brettphos-钯络合物通过两种不同的机理催化由硝基芳烃原位还原生成的惰性偶氮芳烃的双N-芳基化过程。此反应的发展为二芳基胺的合成提供了新的策略。

文献详情：

Brett D. Akana-Schneider, Daniel J. Weix*. Reductive Arylation of Nitroarenes with Chloroarenes: Reducing Conditions Enable New Reactivity from Palladium Catalysts. J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c04647.