上交大：线粒体自噬通过ROS/HO-I/GPX4信号轴减轻肾小管上皮细胞的铁死亡

药物诱导的急性肾损伤是急性肾损伤发生的第二病因，其中顺铂是广泛使用的抗癌药物，因此顺铂诱导的急性肾损伤的发生率也明显提高。线粒体自噬是清除受损线粒体的一种维持胞内稳态的机制。铁死亡则是新的一种被识别的程序性死亡方式，特征表现为铁依赖的脂质过氧化以及膜脂过氧化损伤。但是，急性肾损伤中，线粒体自噬在铁死亡中发挥的作用仍不明确。

在本篇文献中，研究者尝试探索BNIP3以及PINK1-Parkin介导的线粒体自噬在顺铂诱导的肾损伤铁死亡中的作用。研究表明：（1）顺铂可以诱导线粒体的损伤、ROS释放、胞内铁离子累积。而在BNIP3敲除、PINK1/parkin敲除的小鼠中这种情况会加剧。Ferrstain-1是一种新和成的抗氧化铁死亡抑制剂，可以挽救线粒体自噬抑制造成的铁离子累积、脂质过氧化、以及铁死亡。本篇文献表明。BNIP3或者PINK1-parkin介导的线粒体自噬通过ROS/HO-1/GPX4信号轴抵抗顺铂介导的肾小管上皮细胞的损伤，减轻其铁死亡的情况。

本篇文献分为以下几个方面进行验证：

（1）顺铂在体内和体外均可诱导肾小管上皮细胞发生铁死亡

（2）顺铂诱导的急性肾损伤线粒体自噬增加

（3）Bnip3缺失加重了顺铂诱导的急性肾损伤

（4）在Bnip3敲除小鼠的肾脏中，顺铂诱导的ROS、脂质过氧化和RTEC铁死亡增加

（5）沉默BNIP3上调ROS和细胞死亡，Fer-1可以挽救这种现象。

（6）沉默BNIP3加重顺铂诱导的脂质过氧化和铁死亡

（7）Pink1缺失会加重顺铂诱导的急性肾损伤。

（8）Pink1缺失促进顺铂诱导的ROS、脂质过氧化和RTEC铁死亡。

（9）Park2缺失会加重顺铂诱导的急性肾损伤。

（10）Park2缺失促进顺铂诱导的ROS、脂质过氧化和RTEC铁死亡

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Publications：

[1]Li S, Lin Q, Shao X, Zhu X, Wu J, Wu B, Zhang M, Zhou W, Zhou Y, Jin H, Zhang Z, Qi C, Shen J, Mou S, Gu L, Ni Z. Drp1-regulated PARK2-dependent mitophagy protects against renal fibrosis in unilateral ureteral obstruction. Free Radic Biol Med. 2020 May 20;152:632-649. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.12.005 IF: 8.101 Q1 . Epub 2019 Dec 9. PMID: 31825802.

[2]Zhu X, Li S, Lin Q, Shao X, Wu J, Zhang W, Cai H, Zhou W, Jiang N, Zhang Z, Shen J, Wang Q, Ni Z. αKlotho protein has therapeutic activity in contrast-induced acute kidney injury by limiting NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis and promoting autophagy. Pharmacol Res. 2021 May;167:105531. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105531 IF: 10.334 Q1 . Epub 2021 Mar 4. PMID: 33675964.

[3]Li J, Lin Q, Shao X, Li S, Zhu X, Wu J, Mou S, Gu L, Wang Q, Zhang M, Zhang K, Lu J, Ni Z. HIF1α-BNIP3-mediated mitophagy protects against renal fibrosis by decreasing ROS and inhibiting activation of the NLRP3 inflammasome. Cell Death Dis. 2023 Mar 17;14(3):200. doi: 10.1038/s41419-023-05587-5 IF: 9.685 Q1 . PMID: 36928344; PMCID: PMC10020151.

[4]Zhang Z, Jiang N, Ni Z. Strategies for preventing peritoneal fibrosis in peritoneal dialysis patients: new insights based on peritoneal inflammation and angiogenesis. Front Med. 2017 Sep;11(3):349-358. doi: 10.1007/s11684-017-0571-2 IF: 9.927 Q1 . Epub 2017 Aug 8. PMID: 28791669.

[5]Li J, Lin Q, Shao X, Li S, Zhu X, Wu J, Mou S, Gu L, Wang Q, Zhang M, Zhang K, Lu J, Ni Z. HIF1α-BNIP3-mediated mitophagy protects against renal fibrosis by decreasing ROS and inhibiting activation of the NLRP3 inflammasome. Cell Death Dis. 2023 Mar 17;14(3):200. doi: 10.1038/s41419-023-05587-5 IF: 9.685 Q1 . PMID: 36928344; PMCID: PMC10020151.

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