砥砺前行/张晓辉教授/EHA之声：中国造血干细胞移植的突破与成就

前言

造血干细胞移植（HSCT）是治疗白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）和重症再生障碍性贫血（SAA）等多数血液系统疾病的有效手段。近年来，我国在HSCT领域取得了较大进展和突破，为国际干细胞移植领域树立了标杆和典范。

2023年6月8日-11日，第28届欧洲血液学年会（EHA）在德国法兰克福以线上+线下的形式举行。本次会议中国入选了多篇Oral和Poster，各团队的优秀成果不仅向世界血液学界展示了中国学术的崭新风采，更发出了强有力的学术之声！

Allo-HSCT后闭塞性细支气管炎综合征预后模型的建立和验证——EHA之声

闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是患者HSCT后晚期死亡的主要原因之一，严重限制患者的日常活动能力。BOS通常起病隐匿，早期无症状，但出现明显症状时肺功能已严重受损，最终可发生呼吸功能衰竭甚至死亡1。因此，早期识别高危BOS患者有助于针对不同风险群体进行有效的干预措施。《造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征诊断与治疗中国专家共识（2022年版）》为我国allo-HSCT后BOS的诊疗提供了临床指导。

此外，在本次EHA年会报告中，一项回顾性研究2分析了2008年至2022年期间6100例异基因移植中150例BOS患者，建立了预测异基因HSCT（allo-HSCT）后BOS预后的评分系统，并根据回归系数对预后因素进行评分。

在该研究中，第1秒用力呼气量（FEV1）<40%预测值（OR: 6.961），肺炎（OR: 3.462），肺部以外的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）（OR: 6.161）和呼吸衰竭（OR: 5.171）为BOS患者3年死亡的独立预后因素。根据回归系数构建FACT风险评分模型，患者分为低危组（0-2分）、中危组（3-4分）和高危组（5-7分）。分析结果表明，FACT预测概率与实际观测值吻合较好，决策曲线分析证明了FACT模型的临床实用性。

该评分系统是首个预测allo-HSCT后BOS患者3年生存期的评分系统，在识别BOS诊断后3年死亡风险显示出良好的性能。该模型有助于早期识别高危患者，并有助于未来研究针对不同风险群体开发个性化和新颖的干预措施。

从EHA之声看我国造血干细胞移植领域进展——“北京方案”树立领域标杆

我国首例成功的allo-HSCT于1981年进行，此后，中国allo-HSCT迅速发展，每年进行的HSCT超过10000例。然而，人类白细胞抗原（HLA）相合供者数量已不足以满足我国日益增加的allo-HSCT需求。北京大学血液学研究所团队采用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）诱导免疫耐受建立了单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）方案，克服了植入、移植物抗宿主病（GVHD）、免疫重建、感染等系列难题，形成了独特的中国haplo-HSCT方案——“北京方案”，并逐渐成为我国allo-HSCT的主导选择3。

Haplo-HSCT的发展在不同血液病中显示出优势。对于成人急性白血病患者，haplo-HSCT在3年无病生存率（DFS）（74% vs 78%，P=0.34）和总生存率（OS）（79% vs 82%，P = 0.36）方面表现出与完全缓解期相匹配的同胞相合造血干细胞移植（MSDT）相似的结局。

匠心独运，破解难题——北京方案扩大SAA的有效治疗选择

近几十年来，haplo-HSCT治疗SAA，可以克服移植物衰竭和严重移植物抗宿主病（GVHD），取得了较好的生存结局。北京方案的成功广泛应用促进了haplo-HSCT在中国无相匹配亲缘或无关供者的SAA患者中的更高优先级4。

➤前期单倍体相合和HLA相合同胞供者移植治疗SAA的长期结局相当：一项基于国家登记的研究5

研究比较了SAA患者接受单倍体相合供者（HID）或人类白细胞抗原同胞全相合供者（ISD）–HSCT的长期结局。共入组了342例，183例接受了HID SCT，159例接受了ISD SCT。HID和ISD SCT组患者的估计9年总生存率和无失败生存率分别为87.1±2.5%和89.3±3.7%（P = 0.173）以及86.5±2.6%和88.1±3.8%（P = 0.257）。与HSCT前相比，HID或ISD SCT移植大大提高了HSCT后的生活质量水平。研究表明，在没有HLA全相合亲缘或无关供体的情况下，单倍体相合移植可被认为是SAA患者的潜在治疗选择。

➤Haplo-HSCT治疗SAA长期随访：一项多中心前瞻性研究6

该研究长期随访了haplo-HSCT作为二线方案治疗复发/难治SAA的长期疗效及生活质量。共纳入287例，评估了移植前、移植后3年和移植后5年的生活质量。在长期随访中，97.5%的患者获得完全供者嵌合，93.4%的患者获得完全造血重建。预计9年总生存率和无失败生存率为85.4±2.1%和84.0±2.2%。SAA患者在haplo-HSCT后3年的生活质量较移植前有明显改善，且在移植后5年时进一步改善。该研究提示在没有人类白细胞抗原（HLA）匹配供体的情况下，haplo-HSCT作为治疗复发/难治SAA患者的二线方案。

“北京方案”优化克难，降低GVHD

尽管allo-HSCT的疗效不断改善，GVHD仍然是主要的合并症和死亡原因7。中度和重度急性GVHD（aGVHD）的发生率为13%~47%2，cGVHD的发生率为30％~70％8。目前，我国单倍型移植、非血缘供者移植及部分HLA全相合同胞供者移植中，主要采用ATG进行T细胞体内去除。ATG的应用能降低GVHD发生率，改善患者生存8。

一项前瞻性、多中心、开放标签、随机对照研究9纳入了中国23家移植中心的年龄40-60岁的具有HLA相合同胞供者（MSD）的标准风险血液系统恶性肿瘤患者263例，随机分配至ATG组（4.5 mg/kg胸腺球蛋白+环孢素[CsA]、甲氨蝶呤[MTX]、霉酚酸酯[MMF]）和对照组（CsA、MTX和MMF），主要结局指标是第100天的2-4级aGVHD。

ATG组2-4级aGVHD的累积发生率（13.7%）较对照组（27.0%；P=0.007）显著降低。ATG组的2年总体cGVHD发生率（27.9%）和2年广泛型cGVHD发生率（8.5%）显著低于对照组（52.5%；P＜0.001和23.2%；P=0.029）。ATG组的3年GVHD无复发生存率（38.7%）显著优于对照组（24.5%）。该研究证明ATG可有效降低CsA时代MSDT后aGVHD的发生率，而不影响CIR或非复发死亡率（NRM）。

专家述评

张晓辉教授

Haplo-HSCT技术体系的建立和完善，标志着“人人有供体”新时代的到来，多种血液病患者从中受益。本次BOS指南及相关研究数据更新，又进一步完善了临床诊治方案，为医生提供了更全面、准确的指导。此外，haplo-HSCT治疗SAA也取得了长足的进步，HSCT共识2021版10，推荐无MSD的供者情况下，HID移植在年龄<50岁的SAA患者中可作为一线治疗，在51-60岁的SAA患者中作为二线治疗，《2023 CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》11推荐无MSD供者的SAA患者选择HID和无关供者（URD）移植均可。此外，GVHD的防治也正在进入一个新的阶段，研究已证明ATG可有效降低CsA时代MSDT后aGVHD的发生率，共识推荐ATG4.5 mg/kg用于MSD-HSCT。期望未来能够进一步发展个体化的预防和治疗方案，以更好地应对GVHD等移植后并发症的挑战，提高移植的生存率和生活质量，使更多患者获益。

专家简介

张晓辉 教授

• 主任医师、二级教授、博士/后导师

• 北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所副所长

• 国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任

• 中华医学会血液学分会委员会副主任委员、移植应用学组组长

• 中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员

• 北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长

• 课题负责人主持：国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目、首都卫生发展科研重点项目等

• 牵头/执笔中国专家指南/共识25部，主编血液领域专著5部

• 国家发明专利申请/授权13项

• 第一/通讯发表SCI论文120篇，共识28部

• 获“国之名医·卓越建树”称号

• 以第一完成人获：华夏医学科技奖一等奖；中华医学科技奖二等奖；以共同完成人获：国家科技进步二等奖（2项）

参考文献

1.中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征诊断与治疗中国专家共识（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(6) : 441-447.

2.Qiu-Sha Huang, Tian-Xiao Han, Xiao-Lu Zhu, et al. 2023 EHA. Abstract: S290.

3.Wang X, Huang R, Zhang X, Zhang X. Current status and prospects of hematopoietic stem cell transplantation in China. Chin Med J (Engl). 2022 Jun 20;135(12):1394-1403.

4.Xu ZL, Huang XJ. Haploidentical stem cell transplantation for aplastic anemia: the current advances and future challenges. Bone Marrow Transplant. 2021 Apr;56(4):779-785.

5.Xu ZL, Xu LP, Wu DP, et al. Comparable long-term outcomes between upfront haploidentical and identical sibling donor transplant in aplastic anemia: a national registry-based study. Haematologica. 2022 Dec 1;107(12):2918-2927.

6.Xu LP, Xu ZL, Wang SQ, et al. Long-term follow-up of haploidentical transplantation in relapsed/refractory severe aplastic anemia: a multicenter prospective study. Sci Bull (Beijing). 2022 May 15;67(9):963-970.

7.中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（Ⅲ）——急性移植物抗宿主病（2020年版） [J] . 中华血液学杂志,2020,41 (07): 529-536.

8.中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组, 中国抗癌协会血液病转化委员会. 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版） [J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(4) : 265-275.

9.Chang YJ, Wu DP, Lai YR, et al. Antithymocyte Globulin for Matched Sibling Donor Transplantation in Patients With Hematologic Malignancies: A Multicenter, Open-Label, Randomized Controlled Study. J Clin Oncol. 2020 Oct 10;38(29):3367-3376.

10.Zhang XH, Chen J, Han MZ, et al. The consensus from The Chinese Society of Hematology on indications, conditioning regimens and donor selection for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 2021 update. J Hematol Oncol. 2021 Sep 15;14(1):145. doi: 10.1186/s13045-021-01159-2.

11.2023 CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南.

审批号：MAT-CN-2319084-1.0-2023.7