从最新研究数据到临床实践：国际大咖谈CGRP单抗与偏头痛预防

*仅供医学专业人士阅读参考

靶向CGRP可有效预防偏头痛发作，降低患者疾病负担。

2023年6月26日，一场关于“降钙素基因相关肽（CGRP）通路单克隆抗体预防偏头痛”为主题的网络研讨会在线上盛大召开。

会议邀请国际知名的偏头痛专家圣拉斐尔大学Piero Barbanti教授和瓦尔德希伯伦大学医院Patricia Pozo-Rosich教授担任讲者，基于最新的研究数据，为我们带来“CGRP单克隆抗体在偏头痛治疗中的作用”、“治疗偏头痛时考虑精神疾病共病的重要性”和“CGRP单克隆抗体在不同临床场景中的使用”3大版块的内容分享。现整理精华内容，以飨读者。

图1 网络研讨会主题

针对CGRP用意何在？专家讲清CGRP单抗预防偏头痛临床优势

偏头痛是一种神经血管紊乱性疾病，多反复发作，具有高致残性。近年来随着国内外相关研究的不断进展，尤其是CGRP等新型治疗靶点的发现，为偏头痛的治疗带来了新的希望。

CGRP是一种存在于神经系统和大脑中的蛋白质，CGRP从三叉神经痛觉感受纤维末梢释放，介导血管舒张、增加血流量，并增加P物质的释放，促进血浆外渗，诱导水肿；同时招募肥大细胞、胶质细胞等炎性细胞，使其释放炎性介质，产生神经源性炎症，导致偏头痛发作。

迄今为止，已有4种CGRP单克隆抗体已在III期临床试验中被证明具有疗效和安全性，并已被批准用于预防偏头痛，其分别是瑞玛奈珠单抗（Fremanezumab）、依瑞奈尤单抗（Erenumab）、伽奈珠单抗（Galcanezumab）和艾普奈珠单抗（Eptinezumab）。

III期临床数据显示，与安慰剂相比，使用CGRP单克隆抗体对发作性偏头痛（EM）和慢性偏头痛（CM）患者均有显著疗效：患者每月偏头痛天数（MMD）和/或每月出现头痛症状的天数（MHD）减少，非头痛症状、残疾评分、功能、抑郁分数都有改善，急性期药物使用减少；临床数据还表明，CGRP单克隆抗体通常起效迅速（1-4周内起效），且疗效可长期持续[1-3]。

不仅疗效显著，CGRP单克隆抗体在既往多次预防性治疗失败、药物过度使用、低/中频EM到高频CM、年龄较大、精神疾病和疼痛共病等多种特殊亚群的患者中均能发挥作用[4-6]。基于以上多重优势，CGRP单克隆抗体在常规实践中的引入逐渐改变了预防模式（表1），成为预防性治疗偏头痛的“新兴代表”[7-9]。

表1 偏头痛预防模式的转变

精神疾病共病应被重视，CGRP被证实有效

Piero Barbanti教授以“治疗偏头痛时考虑精神疾病共病的重要性”为题进行分享，Piero Barbanti教授首先介绍了一位32岁的慢性偏头痛和抑郁症（MDD）女性患者。该患者18岁时被诊断为偏头痛，29岁时偏头痛加重且慢性化，并在31岁时诊断出MDD；目前用药阿莫曲坦（偏头痛急性治疗）、阿米替林（偏头痛预防治疗）、帕罗西汀（MDD治疗），皆控制不佳，严重影响其社交、工作生活。

这位患者的状况反映出偏头痛常与抑郁症共病的问题。据报道，偏头痛和抑郁症的患病率相似，分别为10%-20%和18-22%；二者皆与5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素（NA）、多巴胺（DA）、谷氨酸、CGRP等神经递质相关[10-12]。

精神疾病共病更可能导致偏头痛的致残效应，与患者预后不良相关，患者的MMD、头痛程度增加，残疾、慢性化风险上升，生活质量（QoL）下降。共病间的影响还可能是双向的，偏头痛患者更容易患焦虑、抑郁、睡眠障碍，也更容易患强迫症（OCD）、广泛性焦虑障碍（GAD），OCD和GAD患者也更容易患偏头痛[13-15]。

关于偏头痛和精神疾病共病的治疗指南较为有限，2022年欧洲头痛联盟（EHF）简要提到，可同时治疗偏头痛和精神疾病的治疗方法可能是最佳选择，如抗抑郁药。而CGRP可能是MDD的特征标志物，其在抑郁症患者的脑脊液中浓度升高；既往研究已发现瑞玛奈珠单抗、依瑞奈尤单抗能减少偏头痛共病精神疾病患者的抑郁或焦虑症状[16-17]。

在今年的第63届美国头痛学会年会（AHS），UNITE研究结果重磅公布，该研究是首个评估CGRP单抗治疗MDD共病偏头痛患者疗效的随机对照研究。研究显示，与安慰剂相比，在12周双盲期，瑞玛奈珠单抗组的MMDs较基线显著降低（P<0.0001），安慰剂组的MMDs较基线平均减少2.9，瑞玛奈珠单抗组则较基线减少5.1（图2）[18]。

图2 双盲期期间MMD的变化（浅蓝为安慰剂组，深蓝为瑞玛奈珠单抗组）

此外，至第8周，与安慰剂相比，瑞玛奈珠单抗的汉密尔顿抑郁评定量表-17项（HAM-D 17）和患者健康问卷（PHQ-9）评分与基线相比有临床意义上的降低（图3）。安慰剂组HAM-D 17评分较基线平均降低4.6，瑞玛奈珠单抗组则为6.0（P=0.0205；HAM-D 17评分较基线降低≥50%或降低3-8分被认为有临床意义）。安慰剂组的PHQ-9评分较基线平均降低5.8，瑞玛奈珠单抗组则为7.1（P=0.0283；PHQ-9较基线降低5分被认为有临床意义，难治性抑郁症患者则为6分）[18]。

图3 12周内HAM-D 17（左图）、PHQ-9（右图）评分较基线下降（浅蓝为安慰剂组，深蓝为瑞玛奈珠单抗组）

UNITE研究的结果丰富了CGRP单抗有效治疗偏头痛与MDD共病的证据，同时，Piero Barbanti教授再次强调在偏头痛患者中考虑精神疾病共病的重要性，以期通过更好的治疗为患者带来良好的预后结局。

临床实践中如何用好CGRP单抗，大咖解析最佳治疗时间、单抗间转换治疗

关于CGRP单抗在不同临床场景中的使用，Piero Barbanti和Patricia Pozo-Rosich教授围绕“CGRP单抗的最佳治疗时间”与“在不同CGRP单抗间转换治疗的获益”展开，为我们深入探讨不同临床场景下该如何进行治疗决策。

最佳治疗时间

“你认为患者接受CGRP单抗治疗的时间应该是多久？”专家讲者首先向听众们发出疑问。既往多项研究发现，CGRP单抗的停用与偏头痛频率的增加相关，患者的平均MMD在停药后增加4.3-7天。因此规范患者接受CGRP单抗治疗的时间十分关键[19-20]。

2022年EHF指南中提到了CGRP单抗治疗时间，推荐可在持续治疗12-18个月后暂停治疗；如有必要，应继续治疗；如停药后偏头痛恶化，应重新开始治疗。针对治疗反应的评估，指南认为至少需要连续三个月的治疗来评估治疗效果；而在某些情况下，治疗益处可能会延期显现，因此治疗反应可能还需再过三个月后重新评估[16]。在第75届美国神经病学学会年会（AAN 2023）上公布的FINESSE和PEARL研究结果则进一步丰富了可用于临床实践的数据。

FINESSE研究对瑞玛奈珠单抗的疗效进行了超过24个月的评估。中期分析中，在6个月内，52.9%的患者MMDs减少≥50%，其中CM组MMDs减少≥50%的患者比例为46.8%、EM组为58%。此外，患者的急性偏头痛药物使用天数较基线减少5.7天（n=291），偏头痛残疾程度评估问卷（MIDAS）评分较基线减少52.5分（n=196）、六项头痛影响量表（HIT-6）评分较基线减少9.1分（n=203）[21]。

PEARL研究是一项针对瑞玛奈珠单抗的为期24个月、前瞻性、观察性、多中心的真实世界研究。中期分析中，在6个月内，60.8%的患者MMDs较基线减少超过50%；第6个月时，患者的急性偏头痛药物使用天数较基线减少6.7天（n=270），MIDAS评分较基线减少52.7分（n=149）、HIT-6评分较基线减少9.5分（n=161）[22]。

单抗间转换治疗

“如果患者对CGRP单抗没有反应，你会怎么做？”专家讲者又抛出另一个十分现实的临床问题。我们知道，CGRP单抗可靶向CGRP配体，如瑞玛奈珠单抗、伽奈珠单抗和艾普奈珠单抗，也可靶向CGRP受体，如依瑞奈尤单抗；那么在第一次CGRP单抗治疗失败后，转换到不同靶点的CGRP单抗或许是不错的选择。

2022年EHF指南对CGRP单抗转换治疗的建议有限，而今年新发布的研究数据则逐渐弥补了这一空缺。日本一项回顾性分析发现，由伽奈珠单抗转换为瑞玛奈珠单抗后，仍可维持治疗效果[16,23]。

FINESSE研究发现，对一种CGRP单抗治疗无反应的患者转换为瑞玛奈珠单抗可改善偏头痛患者的预后，3个月内MMDs较基线减少≥50%的患者比例为42.8%；第3个月的MIDAS评分较基线降低19.2分、HIT-6较基线降低5.5分，急性头痛药物的使用减少4.8天（n=125）[21]。

意大利FRIEND2研究发现，靶向配体的CGRP单抗与较高比例的超级应答者相关，高频发作性偏头痛（HFEM）、CM和既往多次预防性治疗失败的患者反应率均更高；此外，意大利的另一项研究也发现靶向配体的CGRP单抗比靶向受体的CGRP单抗具有更高比例的超级应答者（＞75% MMD减少）[24-25]。

结语

CGRP在偏头痛的病理生理过程中发挥着重要作用，针对CGRP的药物研发有望解决临床现有治疗方法特异性差、患者坚持治疗时间短等问题，尤其是CGRP单克隆抗体作为偏头痛预防治疗药物的研制成功，让频繁发作及慢性偏头痛患者看到了缓解疾病痛苦的新希望。期望未来能有更多关于CGRP单抗的喜人研究数据发表，让临床偏头痛患者们更多地从中受益！

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审批编号: Ajovy PFS-CN-NP-00005

有效期限：至2024年6月

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