多位诺奖得主站在他的肩上——他的发现揭开了免疫系统的奥秘

▎药明康德内容团队编辑

“科学中许多最重要的发现往往只是出于科学家们的好奇心。因为发现什么东西的兴奋感能够抵过一切。一旦你对这种感觉上瘾，就没有回头路了。”

——马克斯·库珀（Max D. Cooper）教授

马克斯·库珀（Max D. Cooper）教授被称为“B细胞之父”，他与 教授的发现揭示了适应性免疫系统的基本组织原理，开启了现代免疫学的进程，并推动了基础科学和医学科学的巨大进步。2019年，两位教授被授予了著名的阿尔伯特拉斯克基础医学研究奖，以表彰他们半个世纪前在B细胞和T细胞发现过程中的奠基性工作。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料带大家介绍其中一位杰出免疫学家马克斯·库珀教授的生平和成就。

▲马克斯·库珀教授（图片来源：药明康德内容团队制作）

农村男孩从未设想过走上免疫学研究道路

1933年8月31日，小库珀出生了。在密西西比州的农村长大的他，似乎没有什么比以生物医学免疫学作为职业更遥远的事情了。

要说小库珀和免疫学最接近的情景，可能要数他童年时因为接触溪流附近的毒藤而引起的严重皮疹——这是一种经典的细胞免疫反应。而库珀与体液免疫的第一次“刻骨铭心”的相遇则来自于接种狂犬疫苗，疫苗注射伴随的剧痛令他记忆犹新。

图片来源：123RF

长大后的库珀选择成为一名儿科医生。在1955年和1957年，库珀先后在密西西比大学医学院及杜兰医学院（Tulane Medical School）获得了医学学位。在杜兰医学院担任儿科医生时，库珀因为那些反复感染且无法治疗的孩子对免疫学产生了浓厚的兴趣——尤其是那些患有免疫缺陷疾病的孩子，即便他们可以通过抗生素进行治疗。

为了更好地治疗这些小患者，库珀意识到自己需要更多地了解免疫系统是如何发展和发挥作用的。他开始大量阅读免疫学相关的内容，希望通过充分了解人体的免疫系统，为患者找到更好的治疗方法。

一旦踏上了求知的道路，库珀便一发不可收拾地陷了进去。当然，此时的他从未想过，日后他历史性的发现将永远地改变人们对人类免疫系统的认知。

推翻旧有认知，提出免疫反应双通路模型

在1960年代，免疫学的核心问题是脊椎动物是如何应对那些从化学结构上来说几乎拥有无限多样性的细菌和病毒的。

在分子生物学研究工具取得了长足发展的大背景下，当时的免疫学研究也有了极大的进展。一些专注于化学分子结构研究的免疫学家发现了现在被称为“抗体”的分子，这些分子可以鉴别并中和大量外来分子（例如来源于细菌、病毒的分子）。另一些从细胞和整个机体层面上进行研究的免疫学家则提出了一个概念框架——每个淋巴细胞都携带一个独特的表面受体，当与抗原结合时，会触发该细胞的增殖。那时，主流的免疫学理论是这样的，免疫反应就那么一条单一的路径——从胸腺产生淋巴细胞，再到分化为浆细胞，最终产生抗体。

而库珀在当儿科医生时，在临床中发现了一些基于现有理论难以解释的现象。尽管同为遗传性免疫缺陷病的患者，一些患有Wiskott-Aldrich综合征的儿童体内的抗体水平很高，但还是对疱疹病毒感染没有抵抗力，而患有布鲁顿无丙种球蛋白血症的儿童虽然缺乏抗体反应，但可以抵抗这种病毒感染。 究竟是什么导致了这种矛盾的临床现象 ？

1963年，由于库珀对先天性免疫缺陷和过敏性疾病日益增长的兴趣，他加入了明尼苏达大学医学院罗伯特·A·古德（Robert A. Good）教授的实验室。在那里，库珀与古德教授利用我们非常熟悉的家禽——鸡找到了这一悖论的答案。

马克斯·库珀教授在实验室工作（图片来源：药明康德内容团队制作）

库珀解决问题的灵感来自于一篇1956年发表在《家禽科学杂志》上的报告。该研究指出，在小鸡孵化后不久切除一种鸟类独有的器官——法氏囊可以抑制抗体的产生。这使得研究人员对法氏囊在抗体产生中的重要性产生了疑问。

从这个研究中，库珀得到了启发——除了胸腺以外，是不是存在着其他能产生淋巴细胞的器官存在？此外，是不是可以用鸡来模拟人类疾病中那些相悖的临床现象呢？

库珀随后在鸡身上开展了一系列的研究。他从新生的小鸡上摘除了胸腺或法氏囊，然后对它们进行辐射照射以破坏其身体中可能存在的残留免疫细胞。在这些小鸡康复后，库珀给它们注射了细菌或外源蛋白来观察淋巴细胞和抗体的产生情况。

正如库珀所预料的那样，没有法氏囊的小鸡不仅缺乏浆细胞，也不会产生抗体。但这些小鸡的胸腺发育都是正常的，且淋巴细胞繁盛。而没有胸腺的小鸡淋巴细胞很少，超过一半的小鸡仔受到刺激时会产生抗体。后续的研究表明，无胸腺的小鸡对皮肤移植物无法产生排异反应，也无法进行其它细胞介导的免疫反应。这些观察结果暗示了产生抗体的淋巴细胞和排斥移植物的胸腺衍生淋巴细胞可能是两种不同的东西，提示着两个淋巴细胞谱系的存在。

随后在1965年和1966年，库珀将这些研究成果进行了发表。他提出，法氏囊对抗体产生至关重要，而胸腺对细胞介导的免疫反应至关重要。来自法氏囊和胸腺的细胞最终被命名为了B细胞和T细胞。解决了经典的免疫反应单通路模型中存在的悖论，库珀提出的这种双通路模型为观察人类免疫缺陷疾病提供了一个新的视角，并为广泛的基础和临床问题带来了新的见解。

鸟类适应性免疫的双通路模型（图片来源：参考资料[1]）

将研究成果推及哺乳动物，B细胞生物学影响世界

接下来，库珀面临的挑战则更为严峻，他需要在哺乳动物身上找到一个与鸟类中的法氏囊相当的器官来进一步验证自己的理论。1967年，库珀转战伯明翰的阿拉巴马大学（UAB）担任了儿科、医学、微生物学和病理学系的免疫学家，继续进行相关研究。

在遭受了近10年的质疑后，终于在1974年，库珀找到了哺乳动物的“法氏囊”。库珀与伦敦大学学院的两位研究人员以及墨尔本和日内瓦的独立研究人员合作，确定了哺乳动物的B细胞前体是在出生后的造血组织、胎儿肝脏和骨髓中生成的。至此，库珀的“双通路模型”终于在哺乳动物中得到了验证。

库珀的这种对不同淋巴细胞谱系的理解开启了细胞免疫学的新时代，对后世的影响力既深且广。

首先，库珀的发现阐明了适应性免疫系统的作用方式，为理解和治疗人类免疫疾病和许多癌症奠定了基础。在UAB任职期间，库珀的一项成果是确定了白血病和淋巴瘤究竟是T细胞还是B细胞恶性肿瘤，以及B系细胞恶性转化发生的时间。确定这些肿瘤的起源细胞以及恶化的阶段现在被用于对癌症进行分类，并定制更具针对性的疗法。

其次，B细胞的发现推动了产生抗体的永生细胞系——杂交瘤的发明。这种细胞由B细胞与骨髓瘤细胞系融合而成，能够不断地产生特异性的抗体。而由此衍生出的单克隆抗体技术更是使三位发明人共同分享了1984年的诺贝尔生理学或医学奖。

单单这一项衍生发明的成就怎么强调都不为过了。要知道，如今单克隆抗体的应用极为广泛，除了是所有的生物实验室里必不可少的特异性试剂，可用于识别、分离和干扰几乎任何研究人员感兴趣的分子或细胞，在临床上，单克隆抗体也已成为了强有力的诊断和治疗手段之一。

过去50年来，免疫学领域几乎所有的基本发现都可以追溯到库珀教授和确立了T细胞的发育器官为胸腺的米勒教授的开创性的工作。为表彰他们在免疫学领域作出的重大贡献，两位教授在2019年被授予了素有“诺贝尔医学奖风向标”的阿尔伯特拉斯克基础医学研究奖。

保持好奇，探索人类免疫系统的起源

正如库珀教授本人在接受阿尔伯特拉斯克基础医学研究奖的采访中所说的那样，发现新事物的感觉令人上瘾，科学家的好奇心永远没有尽头。在解决了其“双通路”理论在哺乳动物中的适用性问题后，接踵而来的是新的疑问——人类免疫系统的起源和发展是什么样的？为什么会进化成现在的样子？

为了解决这个新问题，库博教授把目光投向了地球上现存的最古老的生物之一——七鳃鳗上，这种看起来很原始的水生生物有着复杂程度令人咋舌的免疫系统。更令人感到神奇的是，其免疫细胞产生的能够捕捉外来物质的蛋白质与人类的抗体非常相似。库珀教授认为这可能是了解人类免疫系统来源的关键突破口。

2008年，库珀教授离开UAB到埃默里大学开始对七鳃鳗进行深入的研究。尽管对人类免疫系统来源问题的探索目前还有很长的路要走，但在对七鳃鳗的免疫系统进行研究的过程中，库珀教授与来自德国弗莱堡的免疫学家托马斯·博姆（Thomas Boehm）合作确定了七鳃鳗抗体样蛋白的产生方式——七鳃鳗能够使用不同形式的DNA重组来产生大量抗体样蛋白，这些蛋白被称为可变淋巴细胞受体（VLR）。

这种蛋白与人类的抗体在结构上不同——七鳃鳗产生的VLR是一种只有一条链的小抗体，却具有极高的特异性。库珀教授对此感到极为兴奋，如果能人为制造出单克隆七鳃鳗抗体，这种抗体将非常容易设计，并具有前所未有的特异性，极有可能引领下一个治疗前沿！

尾声

库珀教授值得称道的地方除了他在科研探索方面的成就，还有他在培养年轻科学家方面的无私付出。在繁忙的科研任务 之外，库珀教授还注重为年轻科学家提供心灵和思想上的指导，并为他们的职业生涯提供建议。 UAB医学系还以他的名义设立了 马克思·库珀研究事业卓越奖 ，以表彰在科学生涯中因重要研究发现而获得国家认可的高级教师和研究人员。

时至今日，库珀教授依然没有停止他的好奇心，其研究成果也还极大程度地影响着这个世界，无数免疫学家站在他的肩上不断开拓着新的疆土。让我们向这位伟大的科学家致以最崇高的敬意！

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参考资料：

[1] B and T cells—the organizing principle of the adaptive immune system: 2019 Albert Lasker Basic Medical Research Award. Retrieved from https://laskerfoundation.org/winners/b-and-t-cells-the-organizing-principle-of-the-adaptive-immune-system/

[2] A Lymphocyte Journey. Cell. 2019;179(1):37-39. Doi:10.1016/j.cell.2019.08.030

[3] Alabama Academy of Honor：Max Dale Cooper. Retrieved from https://www.alabamaacademyofhonor.org/max-dale-cooper

[4] Gitlin, A., Nussenzweig, M. Immunology: Fifty years of B lymphocytes. Nature 517, 139–141 (2015). Doi:10.1038/517139a

[5] Max Cooper receives Lasker Award for immunology. Retrieved September 16, 2019, from https://www.uab.edu/news/people/item/10765-max-cooper-receives-lasker-award-for-immunology

[6] Emory immunologist Max Cooper to deliver 2020 Distinguished Faculty Lecture. Retrieved September 2, 2020, from https://news.emory.edu/stories/2020/09/er_cooper_lecture/campus.html

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