Cancer Cell：秦骏/黄海/江军合作揭示抗雄激素治疗诱导基质细胞重编程，促进前列腺癌的去势抵抗

前列腺癌发生和发展与雄激素受体（AR）信号密切相关。因此，雄激素剥夺疗法（ADT）即通过手术或药物方式抑制雄激素信号，已成为前列腺癌患者的主要治疗方法。多数患者开始接受ADT时疗效显著，但经过1-2年治疗后，几乎所有的患者都将发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

细胞可塑性调控是导致前列腺癌内分泌治疗耐受的重要原因之一。然而既往的研究集中关注肿瘤细胞本身的命运决定，微环境如何感知靶向药物进而发生重塑促进肿瘤进展的机制仍不清楚。肿瘤成纤维细胞（CAF）是肿瘤基质中最丰富的细胞类型之一，呈现异质性与表型可塑性，表现为不同状态或表型之间的CAF细胞相互转换。炎症性成纤维细胞（iCAF）和肌成纤维细胞（myCAF）是两类常见的CAF细胞，功能各异并常常互斥。IL-1诱导JAK/STAT激活产生iCAF，而TGF-β则拮抗这一过程促进myCAF转化。最近的研究发现一种新的CAF亚型，即抗原呈递或免疫调节类CAF（apCAF）。在体外，iCAFs、myCAFs和apCAFs可以根据培养条件相互转化。然而，CAFs如何感知疾病演进和/或治疗，在体内启动相互转化程序促进肿瘤进展及耐药的机制有待进一步研究。

2023年6月22日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏课题组联合中山大学孙逸仙纪念医院黄海以及中国人民解放军陆军特色医学中心大坪医院江军团队，在Cancer Cell期刊发表了题为：Antiandrogen treatment induces stromal cell reprogramming to promote castration resistance in prostate cancer 的研究论文。

该项研究揭示了雄激素剥夺治疗诱导的SPP1+myCAFs是驱动去势抵抗性前列腺癌发展的关键基质成分，并深入研究了该群CAFs的起源与作用机制。研究深化了我们对靶向药物作用下微环境重塑决定细胞命运影响肿瘤进展的认知，为靶向CAFs可塑性提高内分泌治疗有效性提供了新的策略和理论依据。

研究团队分析不同发展阶段的小鼠前列腺癌单细胞转录组的细胞类群变化，发现了一群在雄激素剥夺治疗下产生，以表达功能性蛋白SPP1及膜蛋白CD90, CD29，PDPN为特征的肌成纤维细胞。通过遗传小鼠、病人PDX模型，证实这种肌成纤维细胞可以旁分泌SPP1激活肿瘤细胞的ERK信号，促进前列腺癌去势抵抗，因而也将其称为CRPC-CAFs。利用基于白喉毒素的系统清除SPP1+ CRPC-CAFs或在CRPC-CAFs中敲除Spp1可以恢复肿瘤对雄激素剥夺的敏感性。那么CRPC-CAFs的起源及其转化机制是什么？

研究团队通过单细胞拟时序分析及谱系示踪等实验技术，结合基因工程小鼠、类器官等疾病模型，揭示CRPC-CAFs来源于雄激素剥夺敏感的前列腺癌中的炎症相关成纤维细胞。

机制研究表明抗雄治疗是导致成纤维细胞中TGF-β信号活化的先决条件，而TGF-β信号激活诱导前列腺癌中的CAFs细胞重编程。该过程中雄激素剥夺激活TGFBR1转录，促进TGF-β信号传导，进而促进SOX4表达。转录因子SOX4通过和SWI/SNF互作重塑染色质可及性，使PDGFRα+炎症相关成纤维细胞分化为肌成纤维样CRPC-CAFs。因此抑制CAFs转化或者阻断SPP1/ERK信号通路均可以有效提高内分泌治疗的有效性。

CRPC-CAFs起源、转化、作用机制及示意图

该工作阐释了抗雄治疗在抑制肿瘤细胞生长的同时也重塑微环境中CAF细胞，导致抗雄治疗失效。因此靶向CAFs转化或旁分泌机制，结合内分泌抗癌治疗，是具有潜力的CRPC治疗手段，有望改善晚期前列腺癌患者治疗不佳的现状。

中科院上海营养与健康研究所博士生王瀚铃、副研究员李霓以及陆军军医大学附属大坪医院刘秋礼博士为论文共同第一作者。中科院上海营养与健康研究所秦骏研究员，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科黄海主任以及陆军特色医学中心大坪医院江军主任为论文共同通讯作者。该工作还受到中科院上海药物研究所谭敏佳研究员，四川大学附属华西第二医院李沁桐教授，南京医科大学王晓明教授，中国农业大学于正权教授，上海交通大学仁济医院董柏君主任，上海市第十人民医院杨斌主任，武汉同济医院王志华主任和西安交大第一附属医院李磊主任的大力支持及帮助。

招聘启事

中国科学院上海营养与健康研究所秦骏团队围绕前列腺癌、肠癌进展及转移的调控机制，聚焦表观遗传调控肿瘤细胞命运决定及微环境重塑展开了系列研究工作。课题组长秦骏研究员获基金委 “杰青”，“重点项目”，“肿瘤专项”，“优青”，科技部重点研发计划等项目资助；以通讯作者在Cancer Cell（2篇）、Molecular Cell、J Clin Invest（5篇）、J Exp Med、Nat Commun（3篇）等杂志发表论文，累计发表学术论文60余篇。基于前期研究基础积累和研究组发展需要，现拟聘博士后数名，从事微环境与肿瘤免疫相关的科研工作。候选人应具备良好的逻辑思维和实验操作能力，取得肿瘤学、免疫学、细胞生物学等相关博士学位。实验室将竭诚为团队成员提供良好的科研条件与职业发展晋升平台，同时提供具有全球竞争力的优厚薪资待遇。邮箱：qinjun@sibs.ac.cn

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.05.016